Estudo de marcadores de disfunção endotelial e de
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- Natália Medina Paranhos
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1 ALESSANDRA COSTA BARRETO Estudo de marcadores de disfunção endotelial e de inflamação em portadores de hipertensão arterial pulmonar: implicações terapêuticas e prognósticas Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção de título de Doutor em Ciências Programa de Cardiologia Orientador: Prof. Dr. Antonio Augusto Barbosa Lopes São Paulo 2011
2 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo reprodução autorizada pelo autor Barreto, Alessandra Costa Estudo de marcadores de disfunção endotelial e de inflamação em portadores de hipertensão arterial pulmonar : implicações terapêuticas e prognósticas / Alessandra Costa Barreto. -- São Paulo, Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Programa de Cardiologia. Orientador: Antonio Augusto Barbosa Lopes. Descritores: 1.Hipertensão pulmonar 2.Cardiopatias congênitas 3.Disfunção microvascular 4.Inibidores de hidroximetilglutaril-coa redutases 5.Fator de von Willebrand 6.Selectina-P USP/FM/DBD-309/11
3 Aos meus três amores: Fábio, amor da minha vida, obrigada pela paciência e apoio incondicional. Eu te adoro; Ana Clara, obrigada por me fazer sentir a plenitude do maior sentimento de todos; o amor de uma mamãe pelo filho; Mariana, obrigada por me mostrar que esse sentimento pode ser multiplicado. À minha família: À minha mãezinha Marly, cujo pedido a Deus de ter a filha médica no InCor foi por duas vezes registrado no Muro das Lamentações, em Israel. Saudades de teu abraço, saudades de tua voz. Eu te amarei para sempre, Mainha; Ao meu paizão Barreto, de quem herdei o perfeccionismo e a admiração pela língua portuguesa. Exemplo de honestidade, dedicação e esforço. Intelectual por natureza. Professor por vocação. Eu te amo, Painho; À minha irmã Didida, cuja força de vontade a faz dar reviravoltas na vida. Eu te amo, irmãzinha; Ao meu irmão Júnior, cujo bom humor contagia todos ao seu redor. Eu te amo, irmãozinho; Ao meu sobrinho Dudado, que anos atrás fez aflorar em mim a sensibilidade que todo pediatra necessita para cuidar de seres tão vulneráveis como as crianças, mesmo sem filhos. Titia te ama, querido sobrinho.
4 AGRADECIMENTOS Ao Prof Dr Antônio Augusto B. Lopes, meu mestre e orientador, pesquisador incansável, dedicado à hipertensão pulmonar há cerca de 30 anos. Sua perseverança mudou o curso de muitas vidas para melhor. Com carinho e admiração, obrigada; Aos amigos que tiveram envolvimento direto no estudo: Dra Nair Maeda, Dra Rosângela Soares, Enf a Cristina Cícero e Sra Roseli Polo. Sua ajuda foi inestimável ao longo dessa jornada de seis anos; A todos os amigos da Cardiologia Pediátrica. Nos momentos em que tive que me ausentar, recebi apoio incondicional de todos, em especial dos colegas do ambulatório: Dr Luís Bustamante, Dra Maria Angélica Binotto e Dra Rilvani Cavalcante. Dra Ana Maria Thomaz, amiga de todas as horas, além de excelente médica, cuidou com carinho de todos os meus queridos pacientes na hora mais difícil. Obrigada a todos; Ao Prof Dr Edmar Atik, também mestre e exemplo de serenidade, me ensinou a Cardiologia Pediátrica. Obrigada; A Sra Rute Sotero, por estar sempre disposta a ajudar em qualquer âmbito, em qualquer momento; À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, pelo apoio financeiro para a realização desta pesquisa; À Astra-Zeneca, pelo apoio no fornecimento da medicação do estudo.
5 NORMALIZAÇÃO ADOTADA Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação: Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver). Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão de Biblioteca e Documentação; Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus.
6 SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS LISTA DE SÍMBOLOS RESUMO ABSTRACT 1. INTRODUÇÃO Hipertensão pulmonar: conceito Classificação Disfunção microvascular Hipertensão arterial pulmonar Aspectos epidemiológicos Mecanismos envolvidos Desequilíbrio entre vasodilatadores e vasoconstritores Disfunção dos canais iônicos Alterações em receptores da família TGF-β, favorecendo proliferação celular Plaquetas e serotonina Trombose Inflamação Hipertensão arterial pulmonar idiopática, hereditária e associada a cardiopatias congênitas Desenvolvimento de novos recursos terapêuticos Prostanóides Antagonistas de receptores de endotelina Inibidores da enzima fosfodiesterase Novas perspectivas de tratamento medicamentoso... 22
7 1.6. Marcadores de disfunção microvascular em HAP Prognóstico em HAP Marcadores funcionais Marcadores biológicos Resumindo algumas questões não resolvidas OBJETIVOS Objetivo geral Objetivos específicos MÉTODOS Casuística Grupos de pacientes considerados no estudo Critérios de exclusão Aspectos éticos e aprovação por comitês científicos Tamanho amostral Desenho geral das investigações Caracterização geral dos marcadores bioquímicos Efeito de estatinas sobre marcadores de disfunção microvascular Análise de sobrevida Especificações sobre o estudo do possível efeito de estatina Procedimentos de diagnóstico funcional e laboratorial geral Determinações de segurança Procedimentos laboratoriais específicos marcadores bioquímicos Coleta de sangue venoso periférico... 46
8 Separação e estocagem do plasma Processamento das amostras Correção levando-se em conta o hematócrito Controles Especificações sobre os kits para as determinações bioquímicas Cronograma das coletas Procedimentos de quantificação Forma de apresentação dos dados Procedimentos realizados na situação de entrada no estudo Estudo crônico comparativo do efeito estatina em relação ao placebo Sobrevida e fatores modificadores RESULTADOS Resumo das alterações encontradas Análise descritiva Caracterização geral da população estudada Acompanhamento ambulatorial e tratamento Análise inferencial - Parte Caracterização bioquímica da disfunção microvascular Determinação do nível plasmático do antígeno do fator de von Willebrand Determinação do nível plasmático do ativador tecidual do plasminogênio Determinação do nível plasmático do inibidor do ativador do plasminogênio Determinação do nível plasmático da selectina-p Determinação do nível plasmático do fator de necrose tumoral... 72
9 Determinação do nível plasmático da proteína C reativa Determinação do nível plasmático da interleucina Determinação do nível plasmático da interleucina Correlação dos marcadores de disfunção microvascular com variáveis clínicas de gravidade e prognóstico Análise inferencial Parte Efeitos da intervenção terapêutica sobre a disfunção microvascular e variáveis clínicas Efeito do tratamento sobre as variáveis clínicas Efeito do tratamento sobre os marcadores de disfunção microvascular Efeito do tratamento sobre o nível plasmático do antígeno do fator de von Willebrand Efeito do tratamento sobre o nível plasmático do ativador tecidual do plasminogênio Efeito do tratamento sobre o nível plasmático do inibidor do ativador do plasminogênio Efeito do tratamento sobre o nível plasmático da selectina-p Efeito do tratamento sobre o nível plasmático do fator de necrose tumoral Efeito do tratamento sobre o nível plasmático da proteína C reativa Efeito do tratamento sobre o nível plasmático da interleucina Efeito do tratamento sobre o nível plasmático da interleucina Análise inferencial Parte Período de acompanhamento ambulatorial Pacientes com HAP idiopática, hereditária ou associada à cardiopatia congênita corrigida Pacientes com HAP associada à cardiopatia congênita Aspectos descritivos do seguimento e sobrevida... 96
10 Variáveis com possível impacto na sobrevida Análise sobre a vida (sem ferramentas estatísticas) DISCUSSÃO Considerações gerais sobre os dados observados A disfunção microvascular na HAP e possibilidades de modificação através de intervenções terapêuticas Índices de prognóstico na hipertensão arterial pulmonar CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS ANEXOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Apêndice
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