Características farmacocinéticas dos aminoglicosídeos
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- Maria Júlia Castel-Branco Prada
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1 AMINOGLICOSÍDEOS Estreptomicina 1944 Natural Neomicina 1949 Canamicina 1957 Gentamicina 1963 Tobramicina 1967 Amicacina 1972 Semi-sintético Netilmicina 1975
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3 Características farmacocinéticas dos aminoglicosídeos gentamicina tobramicina amicacina Vd (l/kg) t/2 normal (h) dose média no adulto (mg/kg) Cmax (IV) (µg/ml) ligação às proteínas plasmáticas (%)
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6 Mecanismo de Acção Inibição e síntese de proteínas anómalas Acção essencialmente bactericida
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9 Mecanismos de Resistência Produção de enzimas de inactivação Inibição do sistema de transporte membranar* Perda de afinidade para o ribossoma *anaerobiose, meio ácido e hiperosmolar
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12 Relação entre as concentrações sanguíneas e os efeitos antibacterianos e tóxicos Efeito antibacteriano dependente da Cmax Efeito tóxico dependente do tempo de exposição
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14 Toxicidade dos Aminoglicosídeos (I) Margem de segurança estreita Toxicidade frequente e importante Possibilidade de prevenção Toxicidade para o 8º par craniano (auditiva e vestibular) Nefrotoxicidade Efeito curarizante
15 Toxicidade dos aminoglicosídeos (II) Predomínio de ototoxicidade: amicacina, canamicina e neomicina Predomínio de toxicidade vestibular: estreptomicina, gentamicina Predomínio de nefrotoxicidade: neomicina, tobramicina, gentamicina
16 Medidas de Prevenção Administração em dose única diária Monitorização terapêutica Prevenção e tratamento de hipovolemias Período curto de tratamento Evitar outros oto- e nefrotóxicos
17 Monitorização Terapêutica Determinação das concentrações plasmáticas (máxima e mínima) Audiometria e avaliação da função vestibular Avaliação da função renal
18 Fundamentos de dose única diária Efeito pós-antibiótico(cerca de 3 horas)* Efeito bactericida relacionado com a Cmax *duração diminuída nas infecções acompanhadas de leucopenias
19 Dose única diária: vantagens e limitações Comodidade de administração Maior relação eficácia/toxicidade Relação eficácia/ toxicidade ainda não estabelecida: endocardite, infecções acompanhadas de leucopenia Toxicidade, nas grávidas e nas crianças, ainda não esclarecida
20 Indicações Terapêuticas Infecções graves por bacilos aeróbios Gram negativos Infecções específicas: tuberculose, brucelose (infecções por enterococos)
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22 Aminoglicosídeos vs.outros antibióticos Piperacilina, piperacilina/tazobactam Aztreonam Imipenema Cefalosporinas dos grupos 2 e 3 Fluorquinolonas
23 Espectinomicina Quimicamente aparentada com os aminoglicosídeos Espectro de acção que abrange gram + e gram-, mas a sua principal aplicação é o tratamento da gonorreia em doentes alérgicos aos ß-lactâmicos Administrada por via IM (mal tolerada); raros episódios de nefrotoxicidade e anemia
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26 Tetraciclinas-Farmacocinética (II) Diminuição da absorção (alimentos, Ca 2+, Fe 2+, antiácidos), com excepção da doxiciclina e minociclina Ligação às proteínas do plasma (40-80%) Boa distribuição a todos órgãos (excepto SNC) A minociclina atinge altas concentrações na saliva e nas lágrimas (prevenção de meningites) Atravessam com facilidade a placenta; são excretadas no leite Formação de quelatos de cálcio (alterações dentárias e ósseas)
27 Tetraciclinas-Farmacocinética (III) Com excepção da doxiciclina, são excretadas predominantemente pela bile, urina e fezes (reabsorção entero-hepática); a doxiciclina é excretada por mecanismos não renais (não necessita de ajustes de dose na insuficiência renal) Acção curta (t/2 6-8h) com excepção da doxiciclina e minociclina que têm uma acção longa (t/2 6-18h)
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29 Tetraciclinas - Espectro de acção Bacteriostáticos com largo espectro: gram +/-, anaeróbios, riquétsias, clamídias, micoplasmas, e alguns protozoários (amibas) Resistência geralmente cruzada entre elas (algumas estirpes resistentes à generalidade das tetraciclinas podem ser sensíveis à minociclina e à doxiciclina) Penetram na célula bacteriana em parte por difusão e em parte por transporte activo Inibem a síntese proteica por ligação à unidade 30 S do ribossoma
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31 Tetraciclinas - Resistência Diminuição da concentração intracelular (diminuição da captação ou transporte activo para o exterior da célula) Diminuição da afinidade para o ribossoma Inactivação enzimática O transporte activo é o mecanismo predominante (transmissão por conjugação e transdução) Resistência cruzada frequente com outros antibacterianos (aminoglicosídeos, sulfonamidas, etc.)
32 Tetraciclinas - Acções Adversas Gastrintestinais: irritação e superinfecções (candida, Clostridium difficile) Descoloração dos dentes, deformações ósseas Toxicidade hepática(na gravidez) Disfunções tubulares renais (também nas preparações fora do prazo de validade) Fotossensibilidade (sobretudo a demeclocina) Alterações vestibulares (doxiciclina e minociclina)
33 Tetraciclinas-Aplicações terapêuticas Infecções por M. pneumoniae, clamídias, riquétsias e algumas espiroquetas Em associação com outros fármacos: erradicação do H. pylori Em associação com aminoglicosídeos: brucelose Pode ser útil: E. histolytica, P. falciparum, doença de Lyme, leptospirose, Mycobacterium marinum
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Vancomicina Teicoplanina. Clindamicina. Quinupristina Dalfopristina. Metronidazole. Linezolido. Tigeciclina. Daptomicina
GLICOPEPTÍDEOS Vancomicina Teicoplanina ESTREPTOGRAMINAS Quinupristina Dalfopristina LINCOSAMIDAS Clindamicina Lincomicina NITROIMIDAZOLES Metronidazole OXAZOLIDINONAS Linezolido GLICILCICLINAS Tigeciclina
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