Resistência aos Antimicrobianos em Infecção do Trato Urinário Comunitária. Rubens Dias Instituto Biomédico, UNIRIO

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1 Resistência aos Antimicrobianos em Infecção do Trato Urinário Comunitária Rubens Dias Instituto Biomédico, UNIRIO

2 FREQUÊNCIA ELEVADA DE ITU IMPORTÂNCIA Infecção bacteriana mais frequente na comunidade com grande impacto econômico consulta/ano: 7 milhões (EUA); 4 milhões (Brasil) consultas em emergência: 1 milhão hospitalizações (EUA) gasto com diagnóstico/tratamento: US$3,5 bilhões (EUA) PREDOMINA LARGAMENTE EM MULHERES 1/3 terá ao menos 1 episódio até aos 24 anos ~ 50% terá ao menos 1 episódio durante a vida RECAÍDAS E REINFECÇÕES SÃO FREQUENTES 20-45% das mulheres apresentarão 1 ou + episódios posteriores

3 IMPORTÂNCIA MORBIDADE VARIA DE ACORDO COM O TIPO DE POPULAÇÃO ATINGIDA E COM SUA LOCALIZAÇÃO NO TRATO URINÁRIO mulheres: baixa na cistite não-complicada e maior em pielonefrite E. COLI Principal agente etiológico 70-95% das ITU não-complicadas 21-54% das ITU complicadas ITU não-complicada (cistite ou pielonefrite) quando a estrutura e a função do trato gentourinário estão normais. Essencialmente, ITU ocorre em mulheres jovens, saudáveis, não gestantes, com anatomia normal do trato urinário.

4 IMPORTÂNCIA TRATAMENTO DAS ITU NÃO-COMPLICADAS HÁ MUITOS ANOS Forma empírica, na maioria das vezes com SXT Motivos E. coli se manteve estável através do tempo como principal agente e com boa susceptibilidade ao SXT SXT apresentava boa eficácia no tratamento de ITU (3 dias nas cistites não-complicadas) comparável a b-lactâmicos (5 dias) resistência à AMP se tornou crescente pouco tempo após o início de seu uso no tratamento de ITU (1980 s: R ~30%) SXT implica baixo custo e farmacocinética favorável (2x/dia = melhor adesão). Mas, 1980 s-1990 s: R aumentou gradativamente AMP, CFL e SXT

5 IMPORTÂNCIA VARIAÇÕES REGIONAIS IMPORTANTES NA RESISTÊNCIA ENTRE PAÍSES E ENTRE REGIÕES GEOGRÁFICAS DIFERENTES NO PAÍS (E. coli): Argentina: AMP (44-46%), SXT (27-46%), CIP (2-26%) (E. coli): EUA e Canadá: AMP (39% vs 33%), SXT (23% vs 17%), NIT (1,4% vs 0%), CIP (6,8% vs 1,1%) Canadá: variações para SXT (6,4-48,5%) 2006 (E. coli): México: AMP (74%), SXT (60%), CIP (32,6%), AMC (23%), NIT (7,4%)

6 ENTEROBACTÉRIAS ESBL+ IMPORTÂNCIA Emergência na comunidade é de grande preocupação com relação à resistência aos antimicrobianos 1980 s: infecções hospitalares A partir do final 1990 s: na comunidade em vários países Especialmente E. coli passou a ser observada também na comunidade como causa de ITU, em vários países Associação frequente com R a outras classes de ATBs (além de b-lactâmicos), especialmente FQs

7 IMPORTÂNCIA COMUNIDADE Tipicamente endêmica Surtos causados por E. coli têm sido relatados MANGES ET AL., 2001 (N Engl J Med, 345: ) - grupo clonal de E. coli (CgA) ~50% ITU não-complicada SXT R University of California, Berkeley SXT R excluindo CgA 22% 11% * Michigan e Minnesota (38-39%) Descrição posterior em vários países!

8 IMPORTÂNCIA SURTOS NA COMUNIDADE (LINHAGENS DE UPEC MDR) E. coli O15:K52:H1 Sul de Londres: amplo surto (1986 e 1987) Barcelona (Espanha): endêmica E. coli O78:H10 Copenhagem (Dinamarca): surto (1991)

9 RESISTÊNCIA CRESCENTE DE E. COLI IMPORTÂNCIA Aumento do uso de FQs em substituição ao SXT aumento do custo do tratamento aumento da R de E. coli e outros microrganismos às FQs e a outros antimicrobianos Aumento de falhas no tratamento empírico aumento de morbidade e mortalidade em pielonefrite aumento do custo para reavaliação do paciente, realização de cultura, retratamento e hospitalização (pielonefrite) busca de alternativas eficazes mais ecológicas ao SXT

10 IMPORTÂNCIA RESISTÊNCIA CRESCENTE DE E. COLI Variações regionais importantes Necessidade de monitoramento local periódico Sugerir tratamento empírico adequado

11 BRASIL x RIO DE JANEIRO ESCASSEZ DE DADOS (PUBLICAÇÕES): RESISTÊNCIA E ETIOLOGIA DA ITU Dados hospitalares ou dados obtidos de estudos de coleções de laboratórios analisados taxas de resistência Não existem estudos sobre a ocorrência de ITU em populações comunitárias definidas no Brasil RIO DE JANEIRO Distribuição das espécies bacterianas e os perfis de susceptibilidade das amostras isoladas de ITU-AC? Diversidade genética das amostras de E. coli?

12 RIO DE JANEIRO MDR 2009, 15: pacientes com sintomas de ITU Urinocultura Positiva 186 (54.1%) E. coli 118 (63,4%)

13 RIO DE JANEIRO Prevalência dos Uropatógenos Uropatógenos Total (N=186) Não-compl (N=128) Compl (N=58) p E. coli 118 (63,4%) 81 (63,3%) 37 (63,8%) - SCoN-RN 40 (21,5) 26 (20,3) 14 (24,1) - S. saprophyticus 30 (16,1) 23 (18,0)* 7 (12,1) - S. não-saprop 10 (5,4) 3 (2,3) 7 (12,1)* 0,011 E. faecalis 16 (8,6) 11 (8,6) 5 (8,6) - K. pneumoniae 7 (3,8) 6 (4,7)* 1 (1,7) - P. mirabilis 6 (3,2) 5 (3,9)* 1 (1,7) - Compl. E. cloacae 5 (2,7) 3 (2,3) 2 (3,4)* - BGNNF 2 (1,1) 1 (0,8) 1 (1,7)* - Citrobacter sp. 2 (1,1) 0 2 (3,4)* -

14 RIO DE JANEIRO Característica dos Uropatógenos Uropatógenos E. coli S. saprophyticus e P. mirabilis S. não-saprophyticus E. faecalis BGN não-e. coli não- P. mirabilis Características Predominou em pielonefrite; ITU prévia aumentou sua prevalência Predominaram em cistite, na faixa etária <50 anos, em ITU não-complicada, quando não houve uso prévio de antibiótico, ou ITU prévia Predominou em ITU complicada, em pielonefrite, e na faixa >50 anos Predominou quando houve uso atual de antibiótico, em cistite, e na faixa >50 anos Predominaram na faixa >50 anos, em ITUs não-complicadas, exceto Citrobacter sp. que predominou nas complicadas e uso prévio ant.

15 RIO DE JANEIRO Prevalência da Resistência dos Uropatógenos aos Antimicrobianos Antimicrobiano Total 186 (%) ITU não-compl ITU complicada N=128 (%) N=58 (%) ¹Cefalotina 113 (60,8) 75 (58,6) 38 (65,5)* ¹Ampicilina 111 (59,7) 77 (60,2) 34 (58,6) ¹SXT 85 (45,7) 64 (50,0) 21 (36,2) ²Amoxic-clavul. 32 (17,2) 20 (15,6) 12 (20,7)* ²norfloxacina 25 (13,4) 16 (12,5) 9 (15,5)* ²cefuroxima 24 (12,9) 14 (10,9) 10 (17,2)* ²ciprofloxacina 24 (12,9) 16 (12,5) 8 (13,8)* ²gentamicina 21 (11,3) 15 (11,7) 6 (10,3) ²nitrofurantoina 21 (11,3) 13 (10,2) 8 (13,8)* ³levofloxacina 13 (7,0) 8 (6,3) 5 (8,6)*

16 RIO DE JANEIRO Resistência de todos os uropatógenos vs uso prévio de ATB Uso de ATB Algum uso Uso para ITU atual Uso anterior à ITU atual Resistência Houve aumento da resistência para todos os antibióticos, sendo significante para 6 dos 11 testados (CFO, CFX, GEN e FQs) Houve aumento da resistência para todos os antibióticos testados, sem significância apenas para SXT, NIT, e AMC. Houve aumento de resistência para quase todos (exceto SXT, NIT, e AMC), sem significância.

17 RIO DE JANEIRO COMPOSIÇÃO CLONAL: ERIC2-PCR, PFGE E MLST Observada a presença de diferentes grupos clonais (ERIC) PFGE: confirmou os diferentes agrupamentos CgA ERIC2-PCR: Linhas 1 e 21: 1kb plus DNA ladder; Linhas 2-16: amostras 2005/2006; Linhas 17-19: amostras/outro estudo; Linha 20: CgA reference strain

18 RIO DE JANEIRO

19 RIO DE JANEIRO GCs E. coli: 52% de todas as ITU (global) 81% das ITU por E. coli (4 GCs >43%) 82% das amostras de E. coli SXT R 82% das amostras de E. coli AMC R 75% das amostras de E. coli NIT R 60% das amostras de E. coli CFX R 29% das amostras de E. coli FQs R

20 RIO DE JANEIRO Amostras de Origem Hospitalar? 1 a descrição de CgA no RJ 1 a descrição de IACS com CgA 3(7%)/42 amostras de E. coli ( : 2 ITU, 1 sangue) CgA outra potencial fonte de infecções resistentes em hospitais

21 RIO DE JANEIRO E. coli, pacientes ( ) n (%) Agente Total ITU-nC ITU-C (n = 118) (n = 81) (n = 37) 1 Cefalotina 89 (75) 61 (75) 28 (76)* 1 Ampicilina 84 (71) 62 (77) 22 (60) 1 Trimetoprim/sulfametoxazol 56 (48) 42 (52) 14 (38) 2 Amoxicilina/ác.clavulânico 22 (19) 16 (20) 6 (16) 2 Ácido nalidíxico 12 (10) 5 (6) 7 (19)* 3 Ciprofloxacina 7 (6) 4 (6) 3 (8)* 3 Levofloxacina 7 (6) 4 (6) 3 (8)* 3 Norfloxacina 7 (6) 4 (6) 3 (8)* 3 Cefuroxima 5 (4) 3 (4) 2 (5)* 3 Nitrofurantoína 4 (3) 1 (1) 3 (8)* 3 Cefotaxima 2 (2) 1 (1) 1 (3)* Regularmente disponíveis no pronto atendimento

22 RIO DE JANEIRO E. coli, pacientes ( ) n (%) Agente Total ITU-nC ITU-C (n = 118) (n = 81) (n = 37) Cefalotina 89 (75) 61 (75) 28 (76) Ampicilina 84 (71) 62 (77) 22 (60) Trimetoprim/sulfametoxazol 56 (48) 42 (52) 14 (38) Moreira e col., J Chemother 2006, 18: CPL (11%) AMP e SXT (43%)

23 RIO DE JANEIRO Prevalência da Resistência Prevalência de R muito elevada dos agentes etiológicos em conjunto muito superior a 20% para CFL, AMP e SXT entre 10-20% para AMC, CFX, NIT, NOR, CIP, CTX, CFO e GEN inferior a 10% apenas para LEV e GEN O grande número de E. faecalis elevou a prevalência de R às Cefas, FQs e GEN A susceptibilidade à FOS foi testada apenas para E. coli, onde se observou baixa taxa resistência (3,4%) levando-se em consideração sua boa atividade esperada contra E. faecalis e SCoN sensíveis à OXA, é provável que FOS fosse ativa contra, pelo menos 90,3% dos uropatógenos isolados

24 RIO DE JANEIRO Prevalência da Resistência MDR foi comum em E. coli (44,9%). Corresistência à AMP, CFL e SXT constituiu o fenótipo MDR mais frequente Entre as MDR: 40% AMC-R, 11% FQ-R, 7,5% CFX-R, 7,5% FOS-R e 6% NIT-R. Corresistência foi também comum entre AMC, FQs e NIT, como também entre CFX e FOS

25 RIO DE JANEIRO Variáveis Associadas à Resistência Faixa etária: a resistência foi maior na faixa etária 50 anos para todos os ATBs, exceto SXT (aumento foi significante para CFO, NOR e CIP) Uso prévio de ATB para tratamento da ITU atual. aumento da resistência para todos os ATBs analisados, com significância para quase todos (exceto SXT, AMC e NIT) Uso prévio de ATB nos últimos 6 meses (anterior ao uso atual) aumento da resistência para quase todos os ATBs analisados (exceto SXT, AMC e NIT), sem significância História de ITU prévia associada com aumento de resistência a praticamente todos os ATBs (exceto NIT), sem significância

26 Proposta de Tratamento Empírico Implementada para ITU Comunitária no RJ Tratamento de cistite não-complicada em qualquer mulher 1ª escolha: - fosfomicina em dose única ou - nitrofurantoína por 5 dias 2ª escolha: - cefuroxima por 5-7 dias ou - amoxicilina-clavulanato ou amoxi-sulbactam por 5-7 dias 3ª escolha (excluindo gestantes): - levofloxacina ou norfloxacina ou ciprofloxacina, por 3 dias

27 Proposta de Tratamento Empírico Implementada para ITU Comunitária no RJ Tratamento inicial, empírico, de pielonefrite não-complicada na mulher 1ª escolha, por ordem de preferência, para casos de leve a moderada gravidade em não-gestantes sem uso prévio de quinolonas nos últimos 3 meses: - levofloxacina ou ciprofloxacina 1ª escolha e sem ordem de preferência para casos de leve a moderada gravidade em gestantes, ou mulher com uso prévio de quinolonas nos últimos 3 meses: - cefuroxima ou amoxicilina-clavulanato ou amoxi-sulbactam

28 Proposta de Tratamento Empírico Implementada para ITU Comunitária no RJ Tratamento inicial, empírico, de pielonefrite não-complicada na mulher 1ª escolha, por ordem de preferência, para casos graves em não-gestantes sem uso prévio de quinolonas nos últimos 3 meses: - levofloxacina ou ciprofloxacina ou gentamicina **Na idosa, preferir fluoroquinolona e associar ampicilina 1ª escolha, sem ordem de preferência para casos graves em gestantes, ou mulher com uso prévio de quinolonas nos últimos 3 meses: - ceftriaxona. **Na idosa, associar ampicilina

29 Proposta de Tratamento Empírico Implementada para ITU Comunitária no RJ Tratamento, após resultado de urinocultura, de pielonefrite não-complicada na mulher Substituir o antibiótico em uso caso a bactéria isolada seja susceptível ao SXT (exceto para gestantes). Substituir a via IV por VO quando houver estabilidade do quadro clínico e ausência de complicações após 48h de tratamento efetivo. Suspender ampicilina na idosa se não houver isolamento de enterococos, ou manter apenas ampicilina se houver isolamento apenas de enterococos Tempo de tratamento: - fluoroquinolonas, SXT, gentamicina: 7 dias - β-lactâmicos: 14 dias