Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Dopamina I. Aula leccionada pela Professora-Doutora Maria Augusta Coelho. Ano lectivo 2005/2006

Transcrição

1 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Dopamina I Aula leccionada pela Professora-Doutora Maria Augusta Coelho Esta aula tem 11 páginas Ano lectivo 2005/2006 Nós hoje vamos falar... Vocês já falaram da adrenalina, da noradrenalina, e verificaram que o principal papel das aminas que deram até à data foi um papel periférico essencialmente a nível cardiovascular, isto para a noradrenalina e para a adrenalina. Agora falta-nos falar da dopamina. A dopamina até à pouco tempo foi considerada apenas como precursora mas verificou-se que a própria dopamina também pode ser um neurotransmissor. Aliás, ao contrário da noradrenalina o que se passa com a dopamina é que o seu papel é muito mais importante no SNC. É aquilo que nós vamos agora falar de doenças neurodegenerativas como é o caso do Parkinson, do Alzheimer, etc. Há alterações das vias dopaminérgicas que explicam a patofisiologia destas doenças. No entanto, também a nível periférico a dopamina tem um papel importante. Já vamos ver como. Aqui temos uma representação de uma sinapse noradrenérgica com o transporte de tirosina na membrana que é um transporte dependente de sódio e que pela acção da enzima tirosina hidroxílase forma-se DOPA. Esta dopa a partir de uma enzima que se chama descarboxílase dos aminoácidos L aromáticos se forma dopamina. Nos neurónios dopaminérgicos existe também um transportador que transporta a dopamina para dentro das vesículas e ao contrário deste neurónio que está aqui representado noradrenérgico não há formação de noradrenalina. Portanto termina a síntese na dopamina. A dopamina é também da mesma forma acumulada em vesículas, é da mesma forma libertada, de acordo com o estímulo que leva à libertação de dopamina para a fenda sináptica que determina a actuação da dopamina sobre receptores. Aqui sim já temos uma terminação dopaminérgica. Temos uns tais de receptores que nos permitem conservar dopamina em vesículas e que à semelhança da noradrenalina depois de libertada na fenda sináptica também é sujeita a um mecanismo de uptake pré-sináptico que reaproveita a dopamina. Este transportador é ligewiramente diferente do da noradrenalina. Aqui não está nesta figura mas já se sabe também que existe um sistema de uptake (assim como para a noradrenalina nós chamávamos uptake 1 e uptake 2) aqui a dopamina tem exactamente a mesma cinética da noradrenalina: tem um uptake pré-sináptico e um Dopamina I 1

2 pós-sináptico. O pré-sináptico é mais importante para fazer reciclagem a dopamina. O pós-sináptico está normalmente associado à metabolização posterior da dopamina. Assim como para a noradrenalina a metabolização é feita é inicialmente pela COMT, originando 3MT, o qual sofre posteriormente a acção da MAO, formando-se HVA. O principal metabolito do organismo humano da dopamina é o HVA, que pode ser detectado na urina e usado para detectar alterações das vias dopaminérgicas. Agora para a dopamina temos:ores tipo D1 e tipo D2 (D1 like e D2 like ). Todos os receptores da dopamina estão ligados a proteínas G: são receptores ligados à proteína G iguais àqueles que vimos para a noradrenalina, iguais no sentido de serem também ligados às proteínas G. Os receptores D1 têm um domínio citoplasmático longo com um terminal carboxílico que está ali representado e estão ligados a uma proteína Gs. Atenção que há um erro no vosso livro de texto, que diz que os receptores D1 estão acoplados a uma proteína Gi, e não Gs. D1 está então acoplado a uma proteína Gs que dá um aumento do AMPc, há uma hidroliso de fosfato de inositol com mobilização do cálcio e activação da PKC. Isto são os D1, que normalmente são pós-sinápticos. Depois temos os tipo D2. Estes tipo D2 já não estão ligados a uma proteína Gs, estão normalmente ligados a uma proteína Gi ou Gq, portanto levam a uma diminuição dos níveis AMPc, a uma aumento das correntes de potássio, e diminuição das correntes de cálcio, com fecho dos canais de cálcio dependentes da voltagem. Então temos um D1 pós-sinápticos Gs e um D2 pré-sinápticos normalmente inibitório. Existem mais receptores, mas os tipo D1 e D2 são os mais importantes. Existem receptores D1 e D2 no núcleo estriado, daí o seu importante papel na doença de Parkinson. Os outros também se sabe muito bem a sua localização que está ali determinada naquela tabela. Não se esqueçam que D1 e D2 são os mais importantes. Vamos falar primeiro das acções periféricas da dopamina. Portanto, à periferia têm imensos receptores dopaminérgicos. E então, o que é que faz a dopamina? Activando receptores do tipo D1, lembram-se então que os receptores D1 estavam ligados a um aumento do AMPc, e portanto no sistema cardiovascular levam a uma vasodilatação, há uma grande distribuição destes receptores tipo D1 em territórios vasculares alvo muito importantes e são eles: renal, mesentérico, esplénico, coronário, dos ramos da cerebral média. Reparem, isto pode ser muito importante numa situação de choque, em que os órgãos alvo mais atingidos numa situação de anóxia são o rim, o coração e o cérebro. Ora bem, a dopamina tem esta função importantíssima, isto é, vasodilatação nestes territórios, importantíssimos para a manutenção da homeostasia. Portanto a activação dos receptores D1 leva a um Dopamina I 2

3 relaxamento destas áreas vasculares, e isto leva, por exemplo em relação a um rim, a um aumento da taxa de filtração glomerular e a um aumento do fluxo renal e isto é bastante importante em situações de insuficiência renal aguda. Por outro lado também estão descritos, e isto é uma coisa relativamente recente, há evidência que nas células do tubo contornado proximal do rim existem receptores D1. Mais ainda, estas células dos tubulos renais funcionam como um neurónio no aspecto da dopamina. Isto porquê? Porque são capazes de captar L-DOPA que é filtrada em sistema de transporte, e que são capazes de a metabolizar em dopamina, isto porque existe uma expressão elevadíssima da descarboxílase dos aminoácidos L- aromáticos nessas células proximais tubulares. Esta acção no rim é muito importante: as células tubulares captam L-DOPA e sintetizam dopamina e têm elas próprias receptores dopaminérgicos. Isto chama-se um sistema autócrino e também parácrino. A dopamina é capazes de activar receptores D1 nas próprias células que a sintetizam ou nas células ao lado e aí promovem uma natriurese. Porquê? Porque inibem dois trocadores importantíssimos: trocador sódio hidrogénio (apical) e ATPase sódio potássio (basal), de onde resulta inibição da reabsorção de sódio, e logo um aumento da excreção de sódio, daí o efeito natriurético (tudo isto se passa a nível do túbulo contornado proximal, que é a fracção onde se absorve mais sódio). Esta é então uma função muito importante da dopamina e isto são dados muito recentes. Há ainda evidência que a existência de receptores tipo D2 na mácula densa levam a uma inibição da secreção de renina, o que pode ser importante em casos de HTA. Quando é que nós podemos usar a dopamina? Nas situações de urgência nunca se dá adrenalina nem noradrenalina, dá-se antes dopamina. Então porquê? Porque ela é utilizada nas situações realmente agudas. Ela não é usada como medicamento nem por via oral porque ela é uma amina e não passa a barreira intestinal. Depois é também metabolizada muito rapidamente pela MAO. Portanto se nós administrarmos uma ampola de dopamina, passado 5 min ela já foi toda metabolizada, já não temos efeito nenhum. E por isso é que se usa dopamina por infusão, por via entérica nunca, por via endovenosa, e normalmente em infusão. E vamos usar doses muito baixinhas de dopamina e porque? Porque a dopamina, embora tenha receptores específicos da dopamina, tipo D1 ou D2, também activa receptores beta e alfa, aliás com esta afinidade, ou seja, primeiro os receptores dopaminérgicos, depois beta e depois alfa. Isto é importante porquê? Porque vamos infundir dopamina nestes doentes e com concentrações baixas de dopamina vamos ver primeiro os efeitos mediados por receptores dopaminérgicos. Se aumentarmos a Dopamina I 3

4 dose vamos ver também os efeitos mediados pelos receptores beta. E se aumentarmos ainda mais a dose vamos ter efeitos alfa. Nas situações agudas de choque os receptores que interessa activar são os receptores dopaminérgicos. Nestas situações, os vasos dos órgãos alvos encontram-se em vasoconstrição, importante inicialmente para manter as resistências vasculares periféricas para manter um fluxo postural, mas esta vasoconstrição passa a ser excessiva o que leva a lesões tecidulares por anóxia, do SNC, no rim e no coração ( a maior complicação do choque é a insuficiência renal aguda). E então, se a dopamina, em concentrações baixas, leva a vasodilatação destes territórios, estão a ver que é uma excelente opção para o tratamento do choque. Mas por exemplo, se tiverem um choque hipovolémico, ou hemorrágico, a primeira coisa a fazer não é dar dopamina, é antes repor a volemia. As duas coisas juntas são fundamentais para o êxito da terapêutica do choque. E a dopamina, ao contrário da NA nesta primeira fase, não altera a frequência cardíaca e portanto as complicações do choque como as arritmias, taquicardias, nós não o temos com a dopamina, e temos essa vantagem de resguardar a perfusão renal. E por isso é que nós também a utilizamos quando há risco de necrose tubular aguda (uma das complicações do choque e que leva a IRA ). Portanto, não se esqueçam nunca, o que é que a dopamina faz ao rim? Aumenta o débito sanguíneo, aumenta a taxa de filtração glomerular, e provoca natriurese, aumenta a excreção fraccional de sódio. Ainda a nível periférico, no aparelho digestivo a dopamina reduz o tono esofágico e reduz a motilidade intestinal, sendo estas acções mais exuberantes ao nível do aparelho digestivo proximal (esófago, estômago e intestino proximal). As acções da dopamina são muito reduzidas no cólon. Como é que a dopamina provoca estas acções inibitórias no tubo digestivo? Porque existem receptores D2 nas terminações colinérgicas que levam a uma inibição da libertação de Ach. Vocês lembram-se que a Ach era estimulatória a nível do aparelho digestivo. A dopamina, pelos tais receptores D2 que estão a nível pré-sinátpico nas terminações colinérgicas, levam a uma inibição da libertação de Ach, e dessa forma reduz todo este trânsito proximal. Por outro lado também existem receptores D2 nas terminações noradrenérgicas e que também têm efeito de inibição da libertação de NA. Para além da dopamina, da qual já falámos dos efeitos terapêuticos, temos outros fármacos que também actuam nos receptores dopaminérgicos. O FENOLDOPAM, não é muito selectivo porque também é um agonista alfa 2, o que não é mau para a situação em que ele vai ser utilizado. E este agonista D1, o Fenoldopam, está indicado para a utilização em crises de HT grave HT maligna - Dopamina I 4

5 em que já há lesão dos órgãos alvo, quando muitas vezes numa crise hipertensiva não se consegue controlar o doente com os vasodilatadores que nós temos, usamos este fármaco que foi aprovado recentemente para o controlo destas crises de HT. É um fármaco que tem uma farmacocinética não muito boa, no sentido em que não é absorvido por via oral, tem uma semi-vida muito curta (cerca de 1h), e portanto deve ser administrado por via parentérica (endovenoso), e é utilizado para o controlo da crise e tem a vantagem de ter a semivida curta, pelo que se tivermos complicações cardiovasculares podemos remover rapidamente o fármaco. Vocês vão ver que em crises agudas é bom que os fármacos que vão ser administrados aos doentes tenham uma semivida curta, para podermos rapidamente anular o seu efeito caso seja necessário, pois as situações agudas são normalmente muito instáveis. FENOLDOPAM é usado em crises de HA grave quando já há um défice de perfusão nos órgãos alvo. E isto porquê? Exactamente por isso, porque provoca vasodilatação em território cerebral, nas coronárias e no rim. Também temos outro que é a DOPEXAMINA que também é agonista D1 e D2, é um fármaco não muito receptivo porque actua também em receptores beta2 e que tem sido utilizado apenas em situações de insuficiência cardíaca congestiva e em algumas situações de choque. Também é administrado por via para-entérica. Temos até agora três compostos: dopamina, FENOLDOPAM e DOPEXAMINA. Estes são os fármacos que nós utilizamos perifericamente para o aparelho cardiovascular. Em relação aqueles efeitos que nós estávamos a falar da dopamina no aparelho digestivo, se a dopamina é inibitória no aparelho digestivo proximal (em princípio nós não queremos inibir o tónus dado pela acetilcolina) em princípio o efeito terapêutico vai ser antagonistas D2 (os D2 são os que estão nos terminais colinérgicos do sistema digestivo). E são usados como? São usados como aquilo que nós chamamos em gastrenterologia de pró-cinéticos que promovem a motilidade do aparelho digestivo. E são eles a METOCLOPRAMIDA, que é um antagonista D2 e por isso é utilizado como pró-cinético. Este fármaco é administrado em ampolas de PRIMPERAN. Mas em que situações é que queremos aumentar a motilidade intestinal? Em casos de vómitos ou parésia. Nestas situações é que vamos utilizar antagonistas D2. Mas a METOCLOPRAMIDA não é só um antagonista D2, também é agonista 5-HT4 e antagonista 5-HT3, vamos ver para semana o que é. Mas mais importante que isso é que a METOCLOPRAMIDA atravessa a barreira hemato-encefálica, e como vocês vão ver os receptores D2 são muito importantes para o movimento, e por isso podem achar muito estranho que quando dão uma ampola de PIMPERAM a uma criança ela fica muito bem dos vómitos mas passa a ter movimentos anormais e uns trémulos e os pais não Dopamina I 5

6 percebem e acham que é uma crise de epilepsia, e isso tem haver com o facto da METOCLOPRAMIDA passar a barreira hemato-encefálica e fazer bloqueio dos receptores D2, os doentes com Parkinson têm menos dopamina e se bloquearmos os receptores D2 vamos ter um doente Parkinsónico. Depois temos dois compostos, a CLEBOTRIBE e a DOMPERIDONA, mas vamos focar a nossa atenção na DOMPERIDONA. Ela também é muito utilizada, vocês já ouviram falar do Motilium, que também é para aumentar esta motilidade intestinal. E qual é a vantagem da DOMPERIDONA em relação à METOCLOPRAMIDA? É que não atravessa a barreira hemato-encefálica e por isso não vamos ter aqueles efeitos a nível central, e ela apenas é selectiva para os receptores D2 e é por isso mesmo bem mais utilizada que a METOCLOPRAMIDA. Ambas podem ser dadas por via oral. E estão arrumadas as acções periféricas da dopamina. Agora vamos falar das acções da dopamina a nível do SNC que são as mais importantes. Nós temos três funções muito importantes para a dopamina. Por um lado, o controlo do movimento e isso é feito por uma via bem conhecida de todos vocês, a via nigro-estriada, ou seja neurónios dopaminérgicos produzem dopamina e estão na substância negra e que comunicam com o estriado, e quando há desregulação desta via nós temos o Parkinson. Por outro lado sabemos que temos neurónios dopaminérgicos nesta região ventro-tegmentar e que tem projecções para o sistema límbico, e parece que quando isto está alterado de alguma forma, há alteração do humor e da cognição e por isso surgem síndromes como são as psicoses (ex: esquizofrenia). Temos ainda uma função importante da dopamina no hipotálamo, que é a produção de prolactina, que em casos de desregulação pode levar à hiperprolactinemia. Eu gostaria de falar de 4 doenças degenerativas: o Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amnioproteica(?) e Alzheimer. Em termos de patofisiologia, o que é que há de errado com estas patologias? Quer a doença de Parkinson, quer a doença de Huntington, são doenças de movimento e há sempre perda de neurónios nos núcleos da base, o que vai resultar em alterações de movimento, já vamos ver exactamente como. A doença de Alzheimer não tem nada haver com núcleos da base, há sim perda de neurónios no hipocampo e nas projecções para o neo-estriado, havendo alterações importantes da memória e da cognição. E por outro lado existe a tal doença em que há perda dos neurónios motores que leva a uma perda muscular e isto é a esclerose lateral aminoproteica. Todas estas doenças são relativamente prevalentes e com o envelhecimento da população aumenta a prevalência. Dopamina I 6

7 A professora mostrou uma imagem onde mostrou a localização do tálamo e dos núcleos da base e da substância negra onde estão os neurónios dopaminérgicos que na doença de Parkinson vão ser profundamente perdidos. Para haver doença de Parkinson, para haver sintomas, é necessário que mais de 80% dos neurónios da via nigro-estriada estejam inoperantes. O que é que acontece na doença de Parkinson? Estão a ver aqui 3 níveis, o córtex (que é a parte mais importante para controlar o movimento, nós agora não estamos a falar de neurónio motor mas de controlo de movimento, que é muito importante no Homem), o estriado e a substância negra. E aquilo que acontece no Parkinson, é que a via dopaminérgica é esta via: é a via dopaminérgica que une a parte compacta da substância negra ao estriado. Pensem, nós temos neurónios que estão localizados entre a substância negra e o núcleo estriado; na substância negra estes neurónios estão na parte compacta e não na reticular. Como é que nós reconhecemos um doente com Parkinson? São essencialmente 4 os sintomas: bradicinésia (lentificação dos movimentos); rigidez muscular em roda dentada; tremor em repouso, em contar moedas e marcha (passos rápidos mas pequenos, com dificuldades em ultrapassar obstáculos). Reparem que eu pus no slide parkinsonismo e não doença de Parkinson. E porquê? Porque o parkinsonismo é o aparecimento destes sintomas, destes sinais, enquanto que para dizermos que um doente tem Parkinson é muito importante a clínica, o doente pode ter aqueles sintomas todos e não ter doença de Parkinson, pode ser um Parkinson iatrogénico provocado por fármacos, nomadamente aquele de que estivemos a falar, a METOCLOPRAMIDA, tal com o HALOPERIDOL, é um antagonista dopaminérgico. E vocês perguntam porque é que não falei há bocado do HALOPERIDOL porque a METOCLOPRAMIDA é usada essencialmente ao nível das acções periféricas e o HALOPERIDOL que é um antagonista D1 e D2 é usado para o tratamento da esquizofrenia. E como é que vamos tratar um doente com Parkinson? Esta é uma via muito simplificada. Imaginem agora uma situação normal, nós temos um neurónio da via dopaminérgica nigro-estriada que liberta dopamina num neurónio GABAérgico (estriado). Este neurónio GABAérgico vai para o córtex. Esta dopamina vai ter uma acção inibitória a nível do GABA. E depois temos ali vias mais pequenas com neurónios que libertam acetilcolina e que são estimulantes. Reparem que numa situação nomal há um equilíbrio entre o efeito inibitório da dopamina sobre o GABA e o efeito estimulante da acetilcolina sobre o GABAérgico (inibitório). Reparem, no fundo a dopamina inibe um inibitório, portanto facilita esta via (e há maior estimulação do córtex). A acetilcolina estimulando este inibitório aumenta a actividade inibitória para o córtex. Na doença de Parkinson, esta via está com lesão, esta via acetilcolinérgica está Dopamina I 7

8 mais predominante e portanto há maior actividade do neurónio GABAérgico. Assim, no Parkinson, vamos utilizar dois tipos de estratégias terapêuticas: uma é aumentar tudo o que seja dopamina, e a outra é bloquear a acetilcolina, vamos utilizar bloqueadores dos receptores muscarínicos. Uma forma de aumentar a quantidade de dopamina é aumentando os percursores, neste caso L-dopa. L-dopa continua a ser a forma mais eficaz de tratar os doentes com Parkinson. E vocês lembram-se que a L-dopa é ela própria metabolizada pela descarboxílase dos aminoácidos aromáticos em dopamina. Vocês agora estão a pensar, o doente agora tem Parkinson e temos que aumentar os níveis de dopamina no SNC, então vamos dar L-dopa, mas nós temos de pensar o que é que vai acontecer à L-dopa quando a damos por via oral. A nível periférico há descaboxílase por todo o lado, portanto ao darmos L-dopa por via oral, nem 1gr chega ao SNC porque é tudo descarboxilado perifericamente e vai haver formação de dopamina periférica e vamos ter problemas com esta dopamina periférica: vamos ter vómitos, hipotensão. Portanto, chegamos à conclusão que se calhar a L-dopa sozinha, não é muito boa ideia. Então o que é que vocês faziam? Nós temos que fazer chegar a L-dopa ao cérebro mas ela é metabolizada rapidamente pela descarboxilase a nível periférico. Vamos então dar um inibidor da descarboxilase, que não passe a barreira hemato-encefálica. E são eles a BENZERAZIDA e a CARBIDOPA. E é por isso que no mercado não existe L-dopa sozinha, porque, pelo menos para a doença de Parkinson não tem interesse. São dadas doses fixas de L-dopa e BENZERAZIDA ou L-dopa e CARBIDOPA (esta última associação é a mais utilizada em Portugal). Agora, qual é o nosso problema? Chegou a L-dopa ao SNC, formou logo dopamina, o problema está que a própria L-dopa também é metabolizada pela catecol-o-metil-dopa (COMT) em 3-O-metildopa. Este 3-O-metildopa, para além de estar descrito que os doentes com Parkinson que têm níveis de 3-O-metildopa aumentados têm pior prognóstico, não se sabe porquê, mas a verdade é que a 3-Ometildopa compete com L-dopa no transporte dos aminoácidos na barreira hematoencefálica. Ou seja, vocês estavam a dar L-dopa, estavam a dar inibidor da descarboxilase CARBIDOPA, impedindo a formação de dopamina à periferia, mas há formação de 3-O-metildopa, que é o derivado da L-dopa. É então por isso que hoje em dia se passou a associar à administração de L-dopa um inibidor da COMT. Estes inibidores são o TOLCAPONE e o ENTACAPONE. Qual é o problema do TOLCAPONE? Tem uma capacidade de absorção muito má, por isso é utilizado o ENTACAPONE. Atenção, que eles têm uma vantagem também, é que inibem a COMT periférica e passam para a barreira hemato-encefálica. A COMT é, como se lembram, uma enzima que inibe a formação de dopamina. Vamos não só inibir a Dopamina I 8

9 formação de 3-O-metildopa como também vamos inibir a formação de 3- metoxitiramina, portanto, agora temos tudo para aumentar a L-dopa. Porque é que não damos um inibidor da MAO? Bem, vocês já viram que não é muito bom andarmos a inibir a MAO, pelo menos a MAO-A, pois não? Porque os efeitos das catecolaminas, da noradrenalina, é muito. A MAO-A não. Em compensação actuamos na MAO-B. Para que vocês saibam, existem inibidores selectivos da MAO-B, que são considerados os fármacos que talvez nos levem a aumentar a nossa tirosina, e porquê? Porque no metabolismo da dopamina pela MAO, metabolismo esse mais importante pela MAO-B, verifica-se que há formação de metabolistos altamente tóxicos dentro da célula, aliás porque é que as células dopaminérgicas são susceptíveis, não é? Se 10% da população com mais de 65 anos tem problemas de Parkinson, é porque esta via dopaminérgica tem realmente alguma susceptibilidade. E o que acontece é que os metabolitos intermediários desta metabolização da dopamina são tóxicos e como tal começa-se a tentar evitar este metabolismo oxidativo grave da dopamina. Então existem imensos estudos sobre utilização de inibidores da MAO-B, não só para o Parkinson, mas também para aumentar a nossa cognição. E quem são os inibidores da MAO? A PARDOZINA(?) é mais MAO-A, não é? Há um que se chama ROSAGILINA. Em suma, não podemos dar L-dopa sozinha. Tem que ser sempre associada a um inibidor da descarboxilase. Este não passa a barreira hemato-encefálica. Hoje em dia foi introduzido um inibidor da COMT porque inibe a formação de 3-O-metildopa que compete com L-dopa para passar a barreira hemato-encefálica. Só queremos que a L-dopa passe a barreira hemato-encefálica, ora, se não tivermos a COMT inibida há um maior desvio metabólico para a 3-O-metildopa que compete nessa passagem. Inibindo-se as duas temos formação de dopamina. Qual é então o tratamento farmacológico? Já falámos da L-dopa. Mas queria chamar-vos a atenção para um problema da L-dopa. Eu disse-vos que a L-dopa é de longe o fármaco mais eficaz que nós temos para a doença de Parkinson. Não sei se têm ideia mas a doença de Parkinson se for deixada evoluir sem tratamento leva normalmente a uma evolução de anos. É uma evolução relativamente benigna, o doente acaba por morrer por complicações da sua bradicinésia, o doente como está parado muito tempo, imobilizado, passa a ter pneumonias, problemas cardiovasculares, que não são consequência directa do Parkinson. A mortalidade e morbilidade do Parkinson devem-se às complicações da imobilização. E lembrem-se que a cognição do Parkinson não é alterada. Hoje em dia conseguimos prolongar a vida de um doente com Parkinson para aí para 25 anos, isto se for detectado cedo. Dopamina I 9

10 Porque é que isto é importante? Porque se por um lado a L-dopa é muito eficaz, tem problemas na sua utilização crónica. E verificou-se que os doentes, vários anos após o tratamento com L-dopa, passam a ter uma situação a que nós chamamos off ou, posteriormente, on-off. E então o que é que é off? É aqueles doentes que após tomarem L-dopa, cerca de uma ou duas horas ficam muito bem, mas passando esse ciclo da L-dopa, o doente cai numa acinésia profunda, numa lentidão profunda ainda pior do que estava inicialmente. O doente passa a ter um dia com picos, a isso é que se chama sinais de off. O doente pára, desliga e isso vai-se agravando ao longo do tempo que o doente está a fazer a terapêutica, começa a surgir vários anos, 5 ou 6 anos depois do inicio do tratamento para o Parkinson. Mas quando isto está muito evoluído ainda acontece uma coisa pior. Enquanto numa fase inicial eles beneficiam muito da ingestão de L-dopa, têm 1 ou 2 horas de actividade boa, só depois é que caiem em depressão, posteriormente passa a ter fenómenos de discinésia quando toma L-dopa, movimentos anormais, coreiformes, tipo Coreia de Hungtinton. E portanto passa a ser mau administrar L-dopa pelo seu efeito na actividade muscular, com movimentos anormais que o impedem de realizar a sua rotina. E a seguir vem o tal off, que é o desligar, o doente fica prostrado com dificuldade de realizar movimentos e isto é uma complicação que não acontece em todos os doentes, mas que acontece em muitos dos doentes que têm Parkinson e que estão a tomar L-dopa há muito tempo. Não se sabe ainda muito bem se isto tem a ver com o doente ou se tem a ver a L-dopa, porque há alguns casos que estão descritos com ela e sem ela. Mas a verdade é que a maioria dos casos aparecem em doentes que estão a tomar L-dopa. E portanto hoje em dia a ideia tem sido reter o inicio do tratamento com L-dopa, que nós sabemos ser muito eficaz, para mais tarde. E portanto, por exemplo, um doente que nos aparece com 55, 60 anos e ainda está bastante bem vamos tentar outro fármaco, que vamos já ver qual é, e depois, só 2 ou 3 anos depois quando aquele fármaco já não está a fazer efeito é que iniciamos a L-dopa, para tentarmos ter o mais tarde possível estas complicações tardias do tratamento com L-dopa. Já falámos dos tais inbidores da descarboxílase que são dados com a L-dopa que não passam a barreira hematoencefálica. Os inibidores da COMT, são dados para inibir a COMT, ou seja, inibem a formação de 3-metil-dopa que compete com a L-dopa, e que passam a barreira hematoencefálica. Os tais inibidores da MAO B, que se calhar nós vamos começar todos a tomar a partir dos 40 ou dos 50 para ficarmos todos muito bem, para inibir os stresses oxidativos no SNC. Não se deve dar juntamente L-dopa e inibidores da MAO. Reparem, vai aumentar muito a formação de aminas, pois reparem que a L-dopa é também um precursor da Dopamina I 10

11 noradrenalina. Se dermos um inibidor da MAO junto podemos ter problemas a nível cardiovascular. Portanto dois fármacos que são dados por via oral e portanto o seu interesse terapêutico tem a ver exactamente com o tentar inibir esse tal stress oxidativo, tentar reverter a evolução da doença, atrasar o inìcio da sintomatologia. Temos de aumentar a dopamina. Outra forma é então usar agonistas da dopamina. E então cá temos nós. Agonistas da dopamina que são muito utilizados para a doença de Parkinson. O doente jovem que nos aparece com doença de Parkinson, nós começamos normalmente a terapêutica com um agonista da dopamina. Lembrem-se sempre que a L-dopa deve ser dada o mais tarde possível, apesar de ser de longe a mais eficaz. Por isso é que se costuma dizer a lua de mel da L-dopa, pois um doente quando inicia o tratamento com a L-dopa parece que ficou bem para sempre, mas passado algum tempo começa a ter os tais problemas. Antimuscarínicos. Percebem agora porquê dos antimuscarínicos, depois daquela imagem que vos mostrei. Nós temos agora ali uma via que está predominante, de acetilcolina. E muitos dos sintomas, principalmente os sinais positivos, como o trémulo, a rigidez, são devidos à Ach. E por isso é que nós vamos utilizar estes antimuscarínicos, que vocês já ouviram falar quando falaram da Ach, para o tratamento da doença de Parkinson. Maria João, Patrícia, Raquel; Turma 12 Dopamina I 11