TRANSDUÇÃO DE SINAL E VIAS DE SINALIZAÇÃO

Transcrição

1 TRANSDUÇÃO DE SINAL E VIAS DE SINALIZAÇÃO Raphael Bessa Parmigiani, PhD Centro de Oncologia Molecular Instituto Sírio-Libanes de Ensino e Pesquisa Curso de Introdução à Biologia Molecular Goiânia, Maio 2014

2 Resumo Contexto Receptores Vias de sinalização Alterações encontradas no câncer Receptores esteróides

3 Transdução de sinal = Comunicação Transdução de sinal é o mecanismo no qual as células empregam mensageiros secundários para se comunicarem, coordenando as diferentes atividades nos diversos tipos de tecidos e órgãos.

4 Sinalização no contexto celular Manutenção da homeostase do tecido COOPERAÇÃO e COORDENAÇÃO entre as células do tecido Comunicação: troca de sinais químicos (Ex: Fatores de crescimento)

5 Ligante e Receptor Sistema chave-fechadura Células específicas contém receptores específicos Porção extracelular, transamembrana e intracelular Afinidade ao ligante

6 Tipos de receptor De superfície celular: - Receptores (do tipo) tirosina kinases RTK - Receptores associados a tirosina kinases - Receptores serina-treonina kinases - Receptores acoplados a proteína G (GPCR) Intracelulares (nucleares)

7 Receptores do tipo tirosina kinase - RTK Receptor monomérico Interação com o ligante: dímeros Fosforilação cruzada Resíduos de tirosina Alteração estrutural no receptor Ativação de proteínas citoplasmáticas Exemplos de ligantes: EGF, FGF, PDGF, VEGF Weinberg, The biology of Cancer

8 Receptores acoplados a proteína G (GPCR)

9 Como os fatores de crescimento conseguem alterar tanto o funcionamento da célula apenas por se ligar a seu receptor??

10 Cascatas de sinalização intracelular

11 Vias de sinalização 1- Kinases 2- Crosstalk PKA CaM-kinase PKC MAPK PKB

12 Desregulação receptor em câncer Excesso dos receptores (Amplificação, superexpressão, alteração no turnover ) Hipersensibilidade ao ligante / disparo na ausência do ligante Ex: ERBB2 (ca de mama) e EGRF (ca de pulmão) Mutações ativadoras no receptor ou genes da via Ativação constitutiva do receptor Ex: Kit (ca de GIST) Ativação constitutiva da via Ex: Kras (ca de cólon)

13 Via de sinalização do ErbB2 (HER2)

14 Amplificação cromossômica da região de c-erbb2 Chromosome Amplification HCC1954 TUMOR DE MAMA HER2+ HCC1954BL Known Genes (e.g. ERBB2, IKZF3, PPP1R1B)

15 Trastuzumab (Herceptina) MAb anti-her2. Este anticorpo está aprovado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam aumento do número de cópias do gene ErbB2. Amplificação é observada em 25% dos casos! Mecanismo de ação: Sua ligação ao receptor leva à diminuição da sua disponibilidade na superfícia celular bem como interefere na ligação do ligante dos outros receptores que compõe o heterodímero.

16 Receptores esteróides Receptores de hormônios esteróides são encontrados na membrana plasmática, no citoplasma e, quando ativados, no núcleo das células. Dependendo da localização do receptor, ele desencadeia vias de sinalização diferentes, apresentando efeito não genômico (quando associado à membrana celulas) ou efeito genômico (quando livre no citoplasma e translocado para o núcleo).

17 E2 = estradiol Receptores esteróides Proliferação celular

18 Antiestrogens Antiestrogen Estrogen receptor Binding to DNA Estrogen Estrogen receptor Binding to DNA Coactivator cannot bind to antiestrogenbound Coactivator binds receptor Genes are activated No gene activation Antiestrogen Estrogen receptor Binding to DNA Artwork by Jeanne Kelly rk by Jeanne Kelly

19 Artwork by Jeanne Kelly SERM (Selective estrogen receptor modulator) SERM Tamoxifen Estrogen receptor in breast cell Breast receptor not activated No breast cell proliferation Uterine receptor activated Estrogen receptor in uterine cell Uterine cell proliferation

20 A produção do estradiol The aromatase enzyme can be found in many tissues including: gonads, brain, adipose tissue, placenta, blood vessels, skin, and bone,

21 Artwork by Jeanne Kelly Aromatase Inhibitors Antiestrogen drug blocks receptor Cancer cell Estrogen Aromatase Androgen Estrogen receptor Aromatase inhibitors do not block estrogen production by the ovaries, but they can block other tissues from making this hormone. That's why AIs are used mostly in women who have reached menopause, when the ovaries are no longer producing estrogen.

22 Artwork by Jeanne Kelly Estrogen Receptor-Negative Breast Cancer Estrogen receptor-positive breast cancer Estrogen Estrogen receptor Tamoxifen inhibits Estrogen receptor-negative breast cancer Cell proliferation Controlled by estrogen Inhibited by tamoxifen Cell proliferation Not controlled by estrogen Not inhibited by tamoxifen

23 Take home messages Ligação do mitógeno ao receptor é específica (chave-fechadura). Principais tipos de receptor: Tirosina Kinase, acoplados a proteína G e receptores intracelulares. Cascata de sinalização é caracterizada pela fosforilação e ativação sequencial de proteínas, culminando na ativação da transcrição gênica. As etapas do processo podem ser afetadas de formas diversas, favorecendo o processo oncogênico. Receptores esteroides ou hormonais: importantes para a sinalização de proliferação celular e interessantes alvos para o tratamento do ca de mama.

24 Obrigado!