PRECOCIOUS PUBERTY IN GIRLS: ASSESSMENT AND MANAGEMENT PUBERDADE PRECOCE NA MENINA: INVESTIGAÇÃO E MANEJO

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1 PRECOCIOUS PUBERTY IN GIRLS: ASSESSMENT AND MANAGEMENT PUBERDADE PRECOCE NA MENINA: INVESTIGAÇÃO E MANEJO UNITERMOS PUBERDADE PRECOCE; PRECOCIDADE PUBERAL. Martina Wagner Shandi Prill Mariangela Badalotti KEYWORDS PRECOCIOUS PUBERTY. SUMÁRIO A puberdade é um processo complexo de desenvolvimento da maturidade sexual. Desordens nesse desenvolvimento podem ocorrer em qualquer etapa e as causas são muito variáveis. O objetivo deste artigo de revisão é abordar, de forma sintetizada, a classificação, a investigação e o manejo inicial da puberdade precoce feminina. SUMMARY Puberty is a complex process of development of sexual maturity. Disorders can occur at any step and the causes are very variable. The objective of this review is briefly to address classification, investigation and preliminary management of female precocious puberty. INTRODUÇÃO A puberdade precoce (PP) é definida como o aparecimento de um ou mais caracteres sexuais secundários em uma idade dois desvios-padrão abaixo da média, ou seja, antes dos 8 anos de idade na menina. 1-4 As causas da puberdade precoce incluem desde variantes normais do desenvolvimento até causas patológicas com grandes riscos de morbimortalidades. O início do desenvolvimento puberal provém da interação complexa de fatores genéticos, neuronais, nutricionais, ambientais e socioeconômicos. No período pós-natal, há uma significativa secreção do hormônio liberador de

2 gonadotrofinas (GnRH) de origem hipotalâmica, seguida de uma fase de relativa quiescência hormonal até o início da puberdade. A reativação da secreção pulsátil do GnRH com consequente ativação do eixo hipotálamo-hipófisegonadal marca o início da puberdade. Os pulsos de GnRH estimulam a produção de hormônio luteinizante (LH) e de hormônio folículo-estimulante (FSH) pela hipófise anterior, que, por sua vez, promovem a síntese dos esteroides sexuais e a produção dos gametas maduros pelas gônadas. 1,4,5 Os hormônios gonadais são responsáveis pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e pela aceleração do crescimento linear. Os esteroides sexuais em quantidade aumentada na circulação sanguínea na infância determinam o desenvolvimento precoce dos fenômenos puberais. Inicialmente levam a uma estatura mais elevada, mas rapidamente promovem a soldadura antecipada das epífises, com a consequente parada do crescimento, ocasionando a principal sequela da puberdade precoce, a baixa estatura. 2,6 Além disso, a PP apresenta importantes repercussões biopsicossociais para a criança e para a sua família, como o risco de abuso sexual a que estão expostas. Estes fatores, entre outros, justificam a importância do diagnóstico precoce e do manejo adequado da PP. 7 CLASSIFICAÇÃO A PP pode ser classificada de acordo com sua etiologia: Puberdade Precoce Central (Verdadeira) Ocorre pela ativação prematura do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, com secreção de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) e aumento secundário dos esteroides sexuais. As características são sempre apropriadas ao sexo, ou seja, isossexuais. 2-4,6 A puberdade precoce central (PCC) pode ocorrer: - Sem alterações do sistema nervoso central (SNC): a causa idiopática corresponde à maioria dos casos (80%). É cerca de 10 a 20 vezes mais comum na menina. Mesmo sendo a causa mais comum, é imprescindível a realização de exame de imagem do sistema nervoso central (SNC) para descartar possíveis lesões que justifiquem o desenvolvimento puberal precoce. 4 Recentemente foram demonstradas causas genéticas para a PPC: mutações ativadoras nos genes KISS1R e KISS1 e mutações inativadoras no gene MKRN Tumores do SNC: tumores sempre devem ser lembrados como causas de puberdade precoce, mesmo sem manifestações neurológicas, pois muitas vezes os primeiros sinais e sintomas são endócrinos. Essas lesões levam à expansão endocraniana, ativando assim o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Os principais tumores do SNC que provocam precocidade puberal são os hamartomas, geralmente localizados no tuber cinereum e nos corpos mamilares, com

3 caracteres sexuais desenvolvidos antes dos 3 anos de idade. Outros tumores causadores são os astrocitomas, os ependimomas e os gliomas. 4 - Alterações do SNC não-tumorais: hidrocefalia, neurofibromatose (nódulos no SNC, desencadeando a produção de gonadotrofinas), anóxia perinatal, infecções, epilepsia, trauma e radioterapia. 4 Puberdade Periférica (Pseudopuberdade) É causada pela secreção excessiva de hormônios sexuais (estrogênios e androgênios) oriundos das gônadas ou das glândulas adrenais, de fontes exógenas de esteroides ou de produção ectópica de gonadotrofina por tumores de células germinativas. Os caracteres sexuais desse tipo de puberdade podem ser apropriados ao sexo da criança ou inapropriados (com virilização das meninas). 2-4,6 Suas principais causas são: - Cistos ovarianos: um grande cisto folicular funcionante do ovário é a causa mais comum de puberdade precoce periférica nas meninas. As pacientes costumam apresentar sangramento vaginal associado. Os cistos tendem a regredirem espontaneamente; - Tumores ovarianos: são causas raras, têm como exemplo os tumores de células da granulosa, das células de Leydig e o gonadoblastoma; - Exposição hormonal exógena; - Patologia da glândula adrenal: como tumores secretores de androgênio e hiperplasia adrenal congênita; - Síndrome de McCune-Albright: é classicamente definida pela tríade clínica de displasia fibrosa óssea, manchas café-com-leite na pele e puberdade precoce. Puberdade Precoce Incompleta (Parcial) É o desenvolvimento sexual parcial antes do período normal causado por produção aumentada de hormônios sexuais. Pode ocorrer a telarca (desenvolvimento das mamas), a adrenarca (início da produção de androgênios pelas adrenais), a pubarca (desenvolvimento de pelos pubianos) ou a menarca (desenvolvimento de ciclo menstrual) prematuras isoladamente. Em geral, tem caráter benigno, e a conduta é expectante por não evoluir para PP completa. 3,6 INVESTIGAÇÃO INICIAL Anamnese Deve-se interrogar minuciosamente sobre os antecedentes pessoais, pesquisar história de traumatismo crânio-encefálico, de trauma durante o

4 parto, de acidente, de meningite, de convulsões, de cefaleia constante, de uso de medicações ou hormônios, de dor abdominal, de queixas visuais e de história familiar de puberdade precoce. 1,2,6,8 Exame Físico Consiste em inspeção e palpação das mamas, abdome e órgãos genitais externos. Avaliar em que estádio de Tanner a criança se encontra através da inspeção das mamas (deve estar pelo menos no estádio II, que corresponde a elevação das mamas e aréola como um montículo) e dos genitais externos (procurar por aumento de grandes lábios, coloração rósea da vagina e avaliar o trofismo da vulva e do introito vaginal). Procurar por sinais de elevação da velocidade de crescimento físico, de maturação esquelética aumentada, leucorréia aumentada, de presença de pelos pubianos pigmentados, de acne, de odor corporal e de estigmas sindrômicos. Avaliação antropométrica com peso, altura e índice de massa corporal (IMC), analisando os dados com tabelas adequadas para a idade. O exame abdominal pode revelar massas por eventual tumor de ovário. Avaliar a pele quanto à presença de manchas café-com-leite. Avaliação oftalmológica com fundoscopia e análise do campo visual para investigar alterações do SNC. 1,2,5,6,8 Estudo Radiológico da Idade Óssea A avaliação da idade óssea é importante tanto para o diagnóstico quanto para o acompanhamento da evolução do paciente. É feita uma comparação da idade óssea com a idade cronológica e uma diferença de até 2 desvios-padrão considera-se normal. 1,2,5,6,8 A idade óssea reflete o grau de estimulação hormonal e auxilia a estimar o potencial de crescimento adicional. Ultrassonografia (USG) abdominal e pélvica A USG pélvica é obrigatória na investigação de puberdade precoce. O aumento do volume uterino e a alteração da relação colo-corpo uterino são indicadores de ação hormonal sobre o mesmo. Nos ovários pode-se avaliar presença de tumor, aumento da glândula por estímulo hormonal e presença de cistos funcionais. 1,2,6,8 A USG abdominal é feita para avaliação das glândulas supra-renais. Ressonância Nuclear Magnética (RNM) do SNC Objetiva detectar lesões expansivas do SNC. O exame de imagem a ser pedido deve ser a RNM em detrimento da tomografia computadorizada, por apresentar melhor resolução para identificar lesões no hipotálamo, na hipófise e nos ventrículos. 1,2,5,6

5 Dosagens hormonais O estradiol pode ser dosado, apesar de nem sempre estar elevado. Ele pode estar elevado por estímulo central, tumor de ovário ou de supra-renal. 5,6 A dosagem de LH basal e após estímulo de GnRH é utilizada para diferenciar causas centrais de periféricas. Na central haverá um aumento de LH e de FSH após o estímulo de GnRH. 1,2,5,6 Já na periférica, os níveis de LH e de FSH são baixos. 1,3,4 Na suspeita de causa periférica deve-se avaliar androgênios de origem ovariana e adrenal: testosterona, cortisol, sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S), 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). 3,4 Dosagem de hormônios da tireoide (T3, T4, TSH) deve ser solicitada quando há suspeita de hipotireoidismo primário. Não se deve dosar o GnRH, pois seus níveis são similares em indivíduos púberes e impúberes. 1 DIAGNÓSTICO Puberdade Precoce Central A PP central idiopática é diagnosticada por dosagem elevada de LH, espontânea ou pós-estímulo com GnRH. Alteração em RNM do SNC caracteriza causa orgânica. 1,2,6 Puberdade Precoce Periférica O diagnóstico é baseado na história clínica conhecida ingestão medicamentos hormonais, desaparecimento de tais fármacos; na elevação da 17-OHP, nos casos de hiperplasia de suprarrenal; nos achados em exames de imagem - tumores ovarianos ou de suprarrenal; na associação com displasia óssea Síndrome de McCune-Allbright. 2,3 Puberdade Precoce Incompleta Na telarca precoce há somente desenvolvimento das mamas, sem sinais de estimulação hormonal da genitália. Normalmente aparece nos primeiros 2 anos de vida e raramente é progressiva. 3,4 Pode ser unilateral ou bilateral. A menarca costuma ocorrer na idade correta e a fertilidade é preservada. Os níveis de FSH basal e após a estimulação com GnRH costumam estar aumentados. Os níveis de LH e de estradiol são indetectáveis. 3 Na pubarca há o surgimento de pelos, principalmente no monte púbico e nos grandes lábios e, mais tarde, geralmente aparecem os pelos axilares e o odor axilar. Deve-se sempre excluir causas centrais e periféricas. 3,9,10

6 A menarca prematura é rara. As principais causas de sangramento vaginal isolado na criança são vulvovaginites, corpo estranho ou abuso sexual, e as causas mais incomuns são sarcoma botrióide e prolapso uretral. A maioria das meninas com menarca precoce apresentaram poucos episódios de sangramentos e a puberdade ocorrerá na época correta com ciclos menstruais normais. Na menarca precoce os níveis de gonadotrofinas costumam estar normais e os níveis de estradiol podem estar elevados. 3,4 TRATAMENTO O tratamento da puberdade precoce tem como principais objetivos interromper a maturação sexual até a idade normal para o desenvolvimento puberal, promover a regressão ou estabilização dos caracteres sexuais secundários, desacelerar a maturação esquelética e preservar o potencial de estatura normal (dentro do intervalo da estatura alvo), evitar desproporções corporais, prevenir os problemas emocionais da criança, aliviar a ansiedade dos pais, reduzir o risco de abuso sexual e o início precoce da atividade sexual, prevenir a ocorrência de gestação em idade precoce, preservar a fertilidade e diminuir o risco de câncer de mama e de endométrio que está relacionado à ocorrência de menarca precoce. 1,6 Do ponto de vista laboratorial, o objetivo do tratamento é a supressão dos valores de gonadotrofinas e de esteroides sexuais para valores dentro da faixa pré-puberal. A dosagem de estradiol deve estar suprimida nas meninas. 1 Puberdade Precoce Central A PP central idiopática é idealmente feito com análogos agonistas do GnRH (GnRHa leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina). 1,2,5,6,8 Os GnRHa levam à dessensibilização hipofisária, com interiorização dos receptores após breve estímulo inicial que é conhecido como down-regulation. A hipófise cessa a produção de gonadotrofinas e, consequentemente, não há mais estimulação do ovário. Ocorre parada ou até a involução dos caracteres sexuais secundários. O principal benefício dessa medicação é preservar a altura final da paciente, se a droga for iniciada antes da idade óssea de 12 anos. 1 No entanto, nem todas pacientes necessitam de medicação. O seu uso vai depender da idade da paciente, da sua altura, da velocidade de crescimento e de seu estágio de maturação sexual. Se a progressão for lenta, pode-se acompanhar sem tratamento. 10 Os casos decorrentes de patologia anatômica devem ser tratados através da remoção da patologia de base. O tratamento do hamartoma hipotalâmico é preferencialmente clínico com uso dos análogos de GnRH e o tratamento cirúrgico está reservado para os hamartomas volumosos, com sintomatologia

7 de ordem neurológica de difícil controle, ou nos raros casos de crescimento tumoral. 1 Puberdade Precoce Periférica O tratamento é direcionado para a doença de base. 2,10 Crianças com tumores adrenais e gonadais devem ser tratadas com cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia. Pacientes com hiperplasia adrenal congênita deverão receber glicocorticoides e mineralocorticoides. Cistos funcionantes de ovário devem ser manejados conservadoramente, pois costumam regredir sozinhos. Se a causa for administração exógena de esteroides, deve-se suspender o seu uso; após removido o agente, as características sexuais podem regredir. 5,10 Na Síndrome de McCune-Allbright utilizam-se inibidores da aromatase (letrozol, anastrazol) para inibir a produção estrogênica. Puberdade Precoce Incompleta Quando a paciente apresentar telarca, pubarca ou menarca prematura isoladamente, pode-se adotar conduta expectante ativa, observando a progressão do quadro clínico da paciente em consultas com frequência de 3 a 6 meses. 6,8-10 CONCLUSÃO A puberdade precoce pode ser uma experiência alarmante para a paciente e sua família. O diagnóstico precoce ajuda a identificar causas orgânicas e a instituir tratamento precoce para a etiologia identificada. O médico deve estar apto a diferenciar todos os tipos de puberdade precoce e buscar testes apropriados para confirmar as suas variantes e diagnósticos diferenciais. Em geral, a puberdade precoce é uma doença que pode ser bem manejada, visto que há opções efetivas de tratamento quando essa condição é identificada precocemente. O médico deve estar atento para diferenciar quando é necessário iniciar o tratamento e quando é possível somente fazer o seguimento clínico do caso. A terapia com agonista de GnRH costuma ser bem tolerada e efetiva para o tratamento das consequências dessa patologia. REFERÊNCIAS 1. Macedo DB, Cukier P, Mendonca BB, et al. Avanços na etiologia, no diagnóstico e no tratamento da puberdade precoce central. Arq Bras Endocrinol Metab [Internet] 2014 [citado 2015 abril 30]: 58(2). Disponível em: Revisão.. 2. Menon PS, Vijayakumar M. Precocious puberty: perspectives on diagnosis and management. Indian J Pediatr. 2014;81(1): doi: /s Epub 2013 Sep Neely EK, Crossen SS. Precocious puberty. Curr Opin Obstet Gynecol. 2014;26(5): doi: /GCO

8 4. Pinotti,JA & Barros, AC. Ginecologia Moderna Condutas da Clínica Ginecológica da Faculdade de Medicina da USP. Editora Revinter; Carel JC, Léger J. Clinical practice. Precocious puberty. N Engl J Med. 2008;358(22): Kletter GB, Klein KO, Wong YY. A Pediatrician's Guide to Central Precocious Puberty. Clin Pediatr. Clin Pediatr (Phila). 2015;54(5): doi: Mrug S, Elliott MN, Davies S, et al. Early puberty, negative peer influence, and problem behaviors in adolescent girls. Pediatrics. 2014;133(1):7-14. doi: /peds Badalotti M, Petracco A, Gonçalves MA, Frasson A. Manual de ginecologia. Porto Alegre: EDIPUCRS; Utriainen P, Laakso S, Liimatta J, et al. Premature adrenarche: a common condition with variable presentation. Horm Res Paediatr. Epub 2015 Feb Saenger P. Treatment of precocious puberty. [Database on internet] Fev 12. [updated 2015 Apr; cited 2015 Fev 20]. In: UpTodate. Available: Topic Version Acesso em: 20/02/2015.