Mesilato de imatinibe: uma inovação em sua síntese. Núbia Boechat*, Monica M. Bastos, Jorge Carlos dos S. Costa, Sílvio Luiz Duarte

Transcrição

1 Mesilato de imatinibe: uma inovação em sua síntese úbia Boechat*, Monica M. Bastos, Jorge Carlos dos S. Costa, Sílvio Luiz Duarte

2 Câncer Responsável por 12,5% das mortes por ano no mundo Mais de 70% ocorrem em países de baixa e média renda 11 milhões de pessoas são diagnosticadas a cada ano Projeção de 16 milhões de novos casos para 2020 Leucemia Mielóide Crônica (LMC) eoplasia que se caracteriza como uma desordem clonal de células-tronco hematopoiéticas Corresponde a 15% de todos os novos casos de leucemia no Brasil WH: acessado em: 11 de julho de 2011

3 Leucemia Mielóide Crônica Quebra dos cromossomos 22 e 9 Cromossomo Filadélfia (Ph) Detectado em 95% Formação da proteína tirosina quinase Atividade desregulada da tirosina quinase Regula processos celulares Druker, B. J.; Sawyers, C. L.; Kantarjian, H.; Resta, D. J.; Resse,S. F.; Ford, J. M.; Capdeville, R.; Talpaz, M..Engl.J.Med.,2001,344, 14, Rowley, J. D. ature, 1973, 243, 5405,

4 Mesilato de Imatinibe Glivec Desenvolvido pela ovartis Licenciado em 7/11/2001 Inibidor de tirosina quinase Tem representado uma evolução no tratamento da LMC (93% de regressão) Aprovado para o tratamento de um tipo raro de câncer gastrointestinal (GIST) Glivec Importância no mercado farmacêutico Alto custo

5 bjetivo objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento do insumo farmacêutico ativo (IFA) mesilato de imatinibe em escala de laboratório e a otimização do processo original, descrito por Zimmermann. H H.CH 3 S 3 H mesilato de imatinibe

6 Justificativa para o desenvolvimento Em Para subsidiar as negociações do MS com a ovartis

7 Justificativa para o desenvolvimento Metas Situação atual Diminuir vulnerabilidade da Cadeia produtiva da saúde: 7-8% do PIB; R$ 160 bi Altamente dependente das importações Déficit comercial de US$ 10 bi, em 2010 Política acional de Saúde Elevar investimento em inovação Aumentar e diversificar exportações Adensar cadeia produtiva e fortalecer empresas nacionais Fortalecer, expandir e modernizar a gestão da rede de laboratórios públicos Atrair produção e centros de P&D de empresas estrangeiras tecnologicamente avançadas Resultados esperados Reduzir o déficit comercial do CIS para US$ 4 bi até 2013 Desenvolver tecnologia local para produção de 20 produtos estratégicos até 2013

8 Portaria (87 medicamentos estratégicos) Glivec

9 Justificativa para o Desenvolvimento 3 rotas descritas na literatura. A primeira foi descrita por Zimmermann em 1993 os últimos anos aumentou o interesse no desenvolvimento deste IFA Todas apresentam uma série de limitantes Patente expira em 2012 Zimmermann, J.; EP Patent 564,409, (CA 120:107056). Zimmermann, J.; U. S. US5,521, (CA 125:114681). Zimmermann, J.; Buchdunger, E.; Mett, H.; Meyer, T.; Lydon,. B.Bioorg.Med.Chem.Lett., 1997, 7, 2, Ivanov, A. S.; Shishkov, S. V. Monatsh Chem., 2009, 140, Liu, H.; Xia, W.; Luo, Y.; Lu, W. Monatsh Chem., 2010, 141,

10 Resultados HC(CH 3 ) 2 (CH 3 ) C, 30 h + H 2 H H 2 H 3 /H 2 C EtH, 74 0 C, 21h H 2 2 (2) 77%(3) 37%(5) isopropanol, ah 80 0 C,15 h (4) H H Cl 2 Fe/H 4 Cl 80 0 C, 17 h 89%(6) (10) EtH/HCl 82 0 C,19 h H + H 2 Cl SCl C,24h.2HCl 89%(7) 92% (8) H.2HCl 83%(11) DMAP, CH 2 Cl 2 t.a., 48h H CH 3 S 2 H H H acetona, 0 0 C H.CH 3 S 3 H 71%(1) 41%(9)

11 Processo descrito por Zimmermann Uso de reagentes de alta periculosidade Elevado número de etapas reacionais Resultados Processo desenvolvido em Farmanguinhos Uso de reagentes de fácil manipulação e baixo custo Redução do número de etapas reacionais Elevados rendimentos reacionais Baixos rendimentos reacionais Reaproveitamento de matérias primas não reagidas em algumas etapas

12 Resultados Durante a execução do projeto foram avaliados: Viabilidade econômica Segurança Reprodutibilidade do processo, As especificações analíticas Visando um processo viável para ser reproduzido em escala industrial

13 Verticalização do Processo Verticalização do Processo Capacitação de mão de obra Desenvolvimento de Know how Respostas às demandas da assistência farmacêuticas do país

14 Conclusões Após a avaliação experimental do processo de síntese do mesilato de imatinibe disponível na literatura foi desenvolvida uma metodologia sintética capaz de produzir o sal de imatinibe, em bom rendimento global e dentro das especificações analíticas. Foi realizado o desenvolvimento deste produto em escala de laboratório, que após uma criteriosa avaliação do processo, sofreu modificações que foram imprescindíveis para a realização do aumento de escala de forma segura. Após a obtenção do produto, pôde-se observar que o processo é factível para a produção industrial. A síntese do mesilato de imatinibe, em 2002, foi importante na negociação de preço entre o MS e a empresa produtora.

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