5. No resumo executivo do documento apresentado pela CONITEC lê-se: Os estudos incluídos apontam para benefício nesse contexto.

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1 Ref.: Consulta Pública n. 75 da Conitec : Brentuximabe vedotina para tratamento de pacientes com Linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco no SUS Em relação ao relatório de recomendação da CONITEC que se refere à incorporação de Brentuximabe Vedotin em pacientes com linfoma de Hodgkin recidivado pós transplante autólogo o Comitê de acesso a medicamentos da ABHH vem mui respeitosamente discordar da não incorporação e fazer algumas considerações: Dados de literatura nesse cenário são extremamente escassos, não há estudos randomizados e a evidência toda é baseada em estudos não controlados de braço único. Não há tratamento padrão estabelecido para esses pacientes. Esses pacientes foram considerados classicamente para apenas duas opções terapêuticas: tratamento paliativo ou transplante alogênico de medula óssea. O maior estudo para avaliar o desfecho de pacientes que recaíram pós auto TMO foi o realizado por Martinez e col. (Ann Oncology :2430). Em análise retrospectiva foram analisados os desfechos de 462 pacientes do grupo europeu de TMO que recidivaram pós auto TMO. Nesse estudo a descrição exata de que tratamento cada paciente recebeu não ficou esclarecida, sendo que 64% dos pacientes receberam quimio e ou radioterapia, 8% foram submetidos a um segundo auto TMO e 29% receberam alo TMO. Dos 511 pacientes identificados inicialmente 49 receberam apenas tratamento paliativo. A sobrevida global do grupo que recebeu tratamento foi de 39,6% em 5 anos. A sobrevida global dos pacientes que receberam apenas tratamento paliativo foi de 2,6 meses. Os autores identificaram os fatores de risco para melhor sobrevida global como sendo: recidiva precoce (< 6 meses pós TMO), estádio IV, doença com grande massa (bulky) e performance ruim (Karnofsky < 80) como significativamente relacionados a pior sobrevida. Criaram um score que permitiu dividir os pacientes em 3 grupos com sobrevidas globais (SG) muito distintas: paciente com nenhum fator de risco tiveram SG em 5 anos de 62%, com 1 fator de risco 37% e com > 2 fatores de risco 12% em 5 anos. Pacientes apenas submetidos a quimioterapia tinham resultado semelhante quando separados

2 do grupo. OS autores não detalham os esquemas quimioterápicos utilizados, mas especialmente em recidivas precoces a recomendação é que se utilize quimioterápicos nunca utilizados anteriormente. Apesar de ser o maior trabalho publicado ele tem caráter retrospectivo e não há detalhamento de qual esquema foi utilizado como resgate e quantos pacientes receberam especificamente cada terapia. No cenário brasileiro e dentro da realidade SUS é importante lembrar que quando recidivam pós transplante autólogo esses pacientes já foram expostos a pelo menos 3 ciclos de quimioterapia, a saber: quimioterapia inicial, terapia de resgate pós- recidiva e quimioterapia do condicionamento do transplante autólogo. Assim terão sido expostos às drogas quimioterápicas disponíveis hoje pelo SUS (ABVD, sem Bleomicina que não há mais no país, ICE/DHAP, Gemcitabina e condicionamento com BEAM ou BU Mel) e terão recidivado após o uso de todas as drogas citadas. Para esses pacientes seria fundamental a opção de droga não utilizada anteriormente, especialmente se a recidiva foi precoce. Estudos mais recentes têm avaliado esquemas com drogas diferentes das descritas acima, justamente por os pacientes já terem se mostrado refratários às mesmas quando recaem pós TMO autólogo. Dentre as drogas estudadas estão a Lenalidomida, doxorrubicina pegilada lipossomal, bendamustina, nivolumabe e pembrolizumabe (vide Kharfan_Dabaja MA e col. BMT 2014; 49: 599). O Brentuximabe, alvo desta avaliação teve sua indicação aprovada para esse cenário por diferentes agências regulatórias internacionais pela falta de outras opções nesse cenário disponíveis e pelos dados apresentados. Nenhuma das outras novas drogas citadas, porém, estão disponíveis hoje no SUS. Não há hoje medicamento eficaz disponível no SUS na recidiva pós auto TMO. A outra opção existente dentre os procedimentos listados como possíveis pelo SUS citamos o TMO alogênico. Para serem submetidos a transplante alogênico de medula óssea a situação da doença anterior ao transplante está diretamente relacionada à sobrevida livre de eventos e sobrevida global. Vide meta-análise de alo TMO em linfoma de Hodgkin de Rashidi AL e col BMT 2016; 51: 521. Pacientes sem controle da doença pré-tmo alogênico tem resposta terapêutica muito pobre e alta mortalidade relacionada ao procedimento.

3 O trabalho de Younes e col (2012) que levou à aprovação do Brentuximabe na situação de recidiva pós auto TMO por diversas agências regulatórias internacionais, assim como todas as evidencias hoje na literatura, não tem braço comparador por não existir tratamento padrão estabelecido. Gostaríamos de pontuar apenas três aspectos da análise apresentada pela CONITEC: 1. No documento (página 31), questiona-se o fato de não ter sido incluído no estudo de Younes et al o subtipo de linfoma de Hodgkin tratado. O subtipo do linfoma de Hodgkin só tem impacto prognóstico ao diagnóstico e não tem qualquer impacto no paciente recidivado. Os fatores prognósticos relativos à taxa de resposta são: tempo entre remissão e recidiva (inferior a 6 meses), presença de sintomas B na recidiva, estádio e performance status. Vide as referências de Martinez C et al. (Annals of Oncology 2013; 24: 2430) e Bröckelmann PJ et al (Annals of Oncology 2017;28:1352) que, entre outros, analisam os fatores prognósticos no momento da recidiva. A mediana de tempo de recidiva no trabalho de Younes e col. foi de 5,7 o que equivale a dizer que metade dos pacientes tratados foram pacientes de prognóstico muito reservado. 2. Há um questionamento em relação ao uso mais frequente de transplante alogênico no grupo que recebeu Brentuximabe (Tsirigotis 2018). Sabemos que na recidiva tanto para ser submetido a TMO autólogo quanto TMO alogênico, idealmente paciente deve receber algum tratamento que possa levar a uma remissão nem que seja parcial da doença. O fato de mais pacientes terem sido submetidos a alo TMO quando receberam Brentuximabe reforça a hipótese de que mais pacientes obtiveram resposta nesse grupo Brentuximabe e se encontravam em melhores condições clínicas para serem submetidos ao procedimento. 3. A alegação de que o estudo de Younes incluiu apenas pacientes com ECOG 0-1 e que por esse motivo não poderia refletir a situação da vida real, podemos notar que no trabalho de Martinez e col (Ann Oncology 2013) citado acima, 75% dos pacientes tinham Karnofsky > 80

4 o que equivale a ECOG 0-1. Assim podemos dizer que apesar do critério de exclusão adotado pelo estudo, ele equivale o que vemos na vida real. Dados de vida real (sumarizados em Zinzani 2016) demonstram resultados muito semelhantes ao do estudo de Younes 2012, inclusive com alguns trabalhos mostrando resultados superiores na vida real. 4. Quanto às toxicidades descritas, a única própria do Brentuximabe é a neuropatia. No estudo de seguimento de 5 anos (Chen R e col. Blood (12): 1562) em 73% dos pacientes a neurotoxicidade foi reversível e houve melhora em 14% dos pacientes. A toxicidade gastroenterológica e hematológica não é diferente ou até inferior ao de outros esquemas poli quimioterápicos. 5. No resumo executivo do documento apresentado pela CONITEC lê-se: Os estudos incluídos apontam para benefício nesse contexto. Considerando os pontos expostos acima e a clara afirmação por parte da CONITEC de que os estudos apontam para o benefício do Brentuximabe nesse contexto, somos contrários à não inclusão do medicamento como colocado na consulta pública nr. 75 Ademais, acreditamos que a não incorporação pela CONITEC será seguida de um aumento progressivo no número de ações judiciais pelo país que ao considerar a indicação de bula do Brentuximabe vedotina e do Nivolumabe (conforme registrados pela ANVISA) serão reconhecidos como tratamentos eficazes e disponíveis para pacientes brasileiros com linfoma de Hodgkin recaído/refratário. Dessa forma, tornar-se-ão ainda mais custosos para o sistema como um todo. A ABHH entende também que à semelhança do que ocorreu com a aprovação da inclusão do ECULIZUMABE (Portaria nr. 77 de 14 de dezembro de 2018) junto ao SUS, que o fornecimento do medicamento deva seguir protocolo clínico estabelecido. Recomendamos fortemente que seja feita

5 uma negociação direta com o fornecedor do medicamento para que possamos viabilizar o tratamento desses pacientes que hoje carecem de tratamento pelo SUS. Estamos dispostos a colaborar na elaboração do protocolo clínico se assim for de interesse do Ministério da Saúde. Atenciosamente, Dante Mário Langhi Jr. Presidente da ABHH