Análise conjunta de dados longitudinais e de sobrevivência: Abordagem Bayesiana

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1 Análise conjunta de dados longitudinais e de sobrevivência: Abordagem Bayesiana Rui Martins, Valeska Andreozzi e Giovani Silva Ericeira, 2010

2 Índice 1 Introdução Análise conjunta de Dados Longitudinais e de Sobrevivência 2 Modelos Modelo Longitudinal Modelo de sobrevivência Modelo Conjunto 3 Base de dados Análise descritiva 4 Resultados Modelos separados Modelo conjunto

3 Análise conjunta de Dados Longitudinais e de Sobrevivência Motivação ensaios clínicos e estudos epidemiológicos recolhem frequentemente vários resultados de cada indivíduo (medidas repetidas e tempo até um evento de interesse) a abordagem separada não considera as associações entre processo longitudinal (PL) e processo de sobrevivência (PS) a abordagem conjunta permite reduzir o viés e aumentar a eficiência das estimativas

4 Análise conjunta de Dados Longitudinais e de Sobrevivência Notação indivíduos, i = 1,..., m [0, τ[ - tempo de observação Medidas Longitudinais {y ij, j = 1,..., n i } nos instantes {s ij, j = 1,..., n i } (possíveis omissões) t i - tempo de acompanhamento (possivelmente censurado) covariáveis de base X i Parâmetros θ O PL e o PS são assumidos como independentes dado um processo latente Gaussiano bivariado de ligação e dadas as covariáveis.

5 Modelo Longitudinal Modelo misto Dada a sequência de medidas y i1, y i2,..., y ini para o i-ésimo indivíduo nos instantes s i1, s i2,..., s ini o modelo longitudinal é: onde y ij = µ i (s ij ) + W 1i (s ij ) + ɛ ij µ i (s) = x T 1i β 1 é a resposta média global x 1i (s) variáveis explicativas, possivelmente dependentes do tempo β 1 coeficientes de regressão W 1i (s) = d T 1i (s)u i efeitos aleatórios U i N(0, Σ) vectores de efeitos aleatórios correspondendo às variáveis explicativas d 1i (s) (que pode ser um subconjunto de x 1i (s)) ɛ ij N(0, σ 2 ɛ) sequência de erros de medida mutuamente independentes

6 Modelo de sobrevivência Weibull onde t i Weibull(r, µ i (t)), r > 0 log(µ i (t)) = x T 2i(t)β 2 + W 2i (t) x 2i (t) - variáveis explanatórias (possivelmente dependentes do tempo) β 2 - coeficientes de regressão W 2i (t) - semelhante a W 1i (s) O risco no instante t é dado por λ i (t) = rt r 1 µ i (t) = rt r 1 exp { x T 2i(t)β 2 + W 2i (t) } Se r = 1 reduz-se ao modelo exponencial

7 Modelo Conjunto Henderson et al. (2000) O modelo conjunto liga o PL e o PS considerando W 1i (s) = U 1i + U 2i (s) e W 2i (t) = γ 1 U 1i + γ 2 U 2i + γ 3 (U 1i + U 2i t) + U 3i Assume-se dependência estocástica entre W 1i e W 2i W i (t) = (W 1i, W 2i ) T é independente de indivíduo para indivíduo W i (t) processo Gaussiano estocástico latente bivariado o PL e o PS são independentes dado W i (t) e as covariáveis γ 1, γ 2 e γ 3 medem a associação entre os dois submodelos As variáveis latentes U i = (U 1i, U 2i ) T são um processo Gaussiano bivariado de média nula, N(0, Σ) U 3i termos de fragilidade independentes, modelados como N(0, σ 2 3 ), independentes de U i

8 Modelo Conjunto Henderson et al. (2000) - versão bayesiana MCMC WinBUGS Prioris não informativas β 1 = (β 11, β 12, β 13, β 14, β 15 ) NM(0, Σ 1 ), Σ 1 = diag(0.01, 5, 5) σɛ 2 GI(1, 10) β 2 = (β 21, β 22, β 23, β 24 ) NM(0, Σ 2 ), Σ 2 = diag(0.01, 4, 4) (U 1i, U 2i ) NM(0, Σ), Σ W(R, 23), R = diag(100, 2, 2) γ 1 e γ 2 N(0, 0.01), σ = diag(100, 2, 2) U 3i N(0, σ3 2), σ2 3 GI(1, 10)

9 Análise descritiva Amostra amostra aleatória de casos VIH/SIDA do Brasil registados no SISCEL (Sistema de Controlo de Exames Laboratoriais de CD4/CD8 e Carga Viral) e no SINAN (Sistema de informação de agravos de notificação) Janeiro de 2002 a Dezembro de 2006 tamanho aproximadamente igual a 10% do número total de casos registados nesse período (47660) 3207 foram óbitos Amostra obtida através do cruzamento das bases nacionais do SINAN-AIDS, SIM (Sistema de Informações sobre Mortalidade) e SISCEL, tendo sido utilizada a metodologia de relacionamento probabilístico, Record linkage por forma a constituírem uma só.

10 Análise descritiva Critério de inclusão no estudo Casos de VIH/SIDA diagnosticados entre Janeiro de 2002 e Dezembro de 2006 notificados no SINAN-AIDS até Junho de 2007 registados no SISCEL encontrados ou não no SIM Só abrange indivíduos diagnosticados a partir de 2002, porque só nessa altura o SISCEL estava realmente implementado e o SINAN, que sofreu alterações em 2000, ficou mais robusto a partir de 2002.

11 Análise descritiva Variáveis Tempo entre o diagnóstico de SIDA e a morte, ou censura, foi composto pelas seguintes datas: Data inicial = data do diagnóstico Data final data final = data do óbito indivíduos que faleceram data final = data do último exame de CD4 indivíduos que não faleceram: Covariáveis sócio demográficas Sexo, Idade, Raça, Estado de residência, Região de Residência Covariáveis clínicas Critérios de diagnóstico (CDC, RJ/Caracas, cd4<350), Categorias de exposição à doença (Heterossexual, Homossexual, Utilizador de drogas injectáveis, Outros), Contagem de células CD4 e CD8 e Tratamento com ARV

12 Análise descritiva Análise Descritiva total de indivíduos = 4657 total de exames CD4 = óbitos = Mulheres; 2775 Homens; 3 NA 3154 Hetero; 855 HSH; 336 UDI; 298 Ignorado; 14 Outros 313 Centro-Oeste; 537 Nordeste; 222 Norte; 2806 Sudeste; 779 Sul 2249 Branca; 1166 Parda; 471; Preta; 771 NA Density Distribuição das Idades Idade Óbito SIDA Óbito Outras Censurados

13 Análise descritiva Análise Descritiva de CD4

14 Análise descritiva CD4 por região CD4 por sexo CD4 por raça

15 Análise descritiva K M por Sexo Fem Masc Tempo (Dias) K M por Raça K M por Região Branca Parda Preta C_Oeste Nordeste Norte Sudeste Sul Tempo (Dias) Tempo (Dias)

16 Modelos separados Modelo longitudinal y ij = β 11 +β 12 s ij +β 13 gender i +β 14 raca i +β 15 regiao i +W 1i (s ij )+ɛ ij onde y ij - medidas de CD4 Modelo de sobrevivência W 1i = U 1i + U 2i s ij (U 1i, U 2i ) T N(0, Σ) log(µ i ) = β 21 + β 22 gender i + β 23 raca i + β 24 regiao i

17 Modelo conjunto Submodelo longitudinal y ij = β 11 +β 12 s ij +β 13 gender i +β 14 raca i +β 15 regiao i +W 1i (s ij )+ɛ ij onde W 1i = U 1i + U 2i s ij (U 1i, U 2i ) T N(0, Σ) Submodelo de sobrevivência log(µ i ) = β 21 + β 22 gender i + β 23 raca i + β 24 regiao i + W 2i (t) onde W 2i = γ 1 U 1i + γ 2 U 2i

18 Modelo conjunto CD4 ao longo dos meses sqrt(cd4) meses Tempo mediano de sobrevivência Tempo mediano de sobrevivência Density joint sep Density joint sep Paciente 565 Paciente 730 Paciente Y 1 Y 2 Y 3 Y 4 Y 5 surv.t idade sexo raça uf. Res. região status prevoi NA f b Pará Sul m b Roraima SE 0 1

19 Modelo conjunto CD4 ao longo dos meses sqrt(cd4) meses Tempo mediano de sobrevivência Tempo mediano de sobrevivência Density joint sep Density joint sep Paciente 2 Paciente 1162 Paciente Y 1 Y 2 Y 3 Y 4 Y 5 surv.t idade sexo raça uf. Res. região status prevoi NA f b Amapá Norte m b Goiás C.Oeste 0 0

20 Modelo conjunto Guo, X., and Carlin, B. Separate and joint modelling of longitudinal and event time data using standard computer packages. The American Statistician (2004). Henderson, R., Diggle, P., and Dobson, A. Joint modelling of longitudinal measurements and event time data. Biostatistics 1, 4 (Dec 2000), Fitzmaurice, G., Laird, N. and Ware, J., Applied Longitudinal Data Analysis, Wiley (2004)