Projecto tutorial Doença De Alzheimer

Transcrição

1 Projecto tutorial Doença De Alzheimer Sónia Cláudia Leal Cardoso 1.º Ano da Licenciatura em Bioquímica 2005/2006

2 Trabalho realizado no âmbito do projecto tutorial do curso de Bioquímica do Instituto Superior de Ciências da Saúde do Norte

3 Resumo Este trabalho apresenta uma sucinta abordagem sobre a Doença de Alzheimer, forma mais comum de demência. Aborda não só os sintomas, os sinais e as causas da doença mas, também, a genética e as novas perspectivas de diagnóstico em Portugal. Incide, ainda, sobre possíveis tratamentos apesar de a Doença de Alzheimer ainda não ter cura. Índice pág. Resumo 2 Introdução 3 Sintomas, sinais e causas 4 Novelos neurofibrilares e placas senis 5 Genética 8 Portugal: novas perspectivas de diagnóstico 10 Tratamento 11 Conclusão 12 Bibliografia

4 Introdução A doença de Alzheimer (DA) é uma doença degenerativa do cérebro, caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores, manifestando-se inicialmente por alterações da memória episódica. A base histopatológica da DA foi descrita pela primeira vez pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer (Figura 1) em 1906, que verificou a existência de novelos neurofibrilares, hoje associados à mutação da proteína tau, no interior dos neurotúbulos (Figura 2), juntamente com placas senis, hoje identificadas como agregados de proteína beta-amilóide. Estas duas evidências patológicas, num doente com severas perturbações neurocognitivas, e na ausência de evidência de compromisso ou lesão intra-vascular, permitiram a Alois Alzheimer caracterizar este quadro clínico como distinto de outras patologias orgânicas do cérebro, vindo Emil Kraepelin a dar o nome de Alzheimer à doença por ele estudada pela primeira vez, combinando os resultados histológicos com a descrição clínica. A doença de Alzheimer é uma forma de demência. A demência caracteriza-se por um declínio geral em todas as áreas da actividade mental, não sendo uma característica apenas da velhice nem sequer um destino inelutável. Figura 1. Alois Alzheimer [ Figura 2. Placas senis e novelos neurofibrilares na DA. (a)placas de amilóide. (b)novelos neurofibrilares. [de LaFerla & Oddo, 2005] - 4 -

5 Sintomas, sinais e causas A expressão clínica da DA caracteriza-se pela progressiva decadência das funções cognitivas e por uma grave redução da autonomia pessoal e da adequação do comportamento. Os sintomas não são iguais em todas as pessoas e, frequentemente, são influenciados pela personalidade, o estado físico, o grau de cultura e o estilo de vida ( A perda de neurónios é o principal acontecimento neuropatolofisiológico subjacente aos sintomas da DA. As sinais da doença de Alzheimer são, geralmente, perda da memória de factos recentes, dificuldade na execução das actividades domésticas e manuais, problemas em encontrar a palavra certa, desorientação, alteração da capacidade de apreciação e raciocínio, dificuldade em fazer contas, colocar as coisas nos sítios errados, alterações do comportamento e alterações do temperamento e perda de iniciativa. Esta doença cujas causas são pouco conhecidas, afecta as células cerebrais e tem agravamento progressivo, provocando a diminuição das faculdades cognitivas (Figura 3). Figura 3. Aspectos macroscópicos comparativos da neuropatologia da DA. Do lado esquerdo um individuo normal e do lado direito um individuo com DA. O indivíduo com Alzheimer apresenta uma densa acumulação de proteína β- amilóide, circundada por um anel formado de partículas de neurónios anormais. [

6 Novelos neurofibrilares e placas senis As alterações que a DA provoca, nomeadamente a perda de memória e de capacidade de comunicação com o exterior, devem-se à degeneração e morte dos neurónios do córtex, do sistema límbico, do hipocampo e de outras regiões do cérebro. No tecido danificado observam-se dois tipos de depósitos proteicos: um extracelular, as placas de amilóide, e outro intracelular, os novelos neurofibrilares. Os novelos neurofibrilares foram descritos originalmente por Alois Alzheimer na sua primeira paciente August D. (Figura 4 e 5) que deu origem e base neuropatológica para a DA. Figura 5. August D. [ Figura 4. Novelos neurofibrilares. [

7 Novelos neurofibrilares são alterações intracelulares verificadas no citoplasma dos neurónios e, segundo a análise bioquímica, formam-se pela acumulação de uma proteína denominada Tau cuja função é de estabilizar os microtúbulos dos axónios (estruturas responsáveis pela formação e manutenção dos contactos interneuronais). Essas funções são alteradas quando a proteína tau é modificada pela adição anormal de fósforo no processo de fosforilação. Assim sendo o substrato básico dos novelos neurofibrilares é a proteína tau hiperfosforilada. Na doença de Alzheimer geralmente encontramos os novelos neurofibrilares nos neurónios do córtex cerebral sendo muito numerosos e mais comuns nas estruturas do lobo temporal como o hipocampo e amígdala. Nos neurónios piramidais do córtex cerebral têm, frequentemente, o formato de chama de vela. As placas senis (Figura 6) são compostas pela proteína β-amilóide. Figura 6. Placas neuríticas. [

8 A proteína β-amilóide surge quando a respectiva proteína percursora, a APP se divide (Figura 7). A APP é dividida primeira pela β-secretase e, posteriormente, pela γ- secretase. A γ -secretase divide o APP em AICD (domínio intracelular da APP) e, em β-amilóide. A β-amilóide (Aβ) forma fibrilas de amilóide que se acumulam extracelularmente e formam as placas senis. APP β-secretase sappβ Membrana celular γ-secretase Aβ Região Extracelular AICD Região Intracelular Figura 7. Formação da proteína β-amilóide. [adaptada de Sam Gandy, 2005] - 8 -

9 Genética Vários estudos demonstraram que o risco para a DA aumenta em familiares indicando que esta doença tem uma forte componente genética. Já estão identificados pelo menos quatro genes que parecem conferir o risco hereditário para a DA (Tabela 1). Tabela 1: Genes e proteínas envolvidas na Doença de Alzheimer Gene Proteína Cromossoma APOE4 Apolipoproteína E 19 APP Proteína percursora da β-amilóide 21 Présenilina 1 Présenilina 1 14 Présenilina 2 Présenilina 2 1 Um factor de risco para a DA são as alterações no gene que codifica a apolipoproteina E, APOE, cujo gene se localiza no cromossoma 19 e que tem três alelos principais: ε2, ε3, ε4. Estes alelos codificam as isoformas de APOE designadas por APOE2, APOE3 e APOE4, distintas entre si pelo conteúdo de cisteína e arginina ( Por um lado a APOE2 parece ser um factor de protecção enquanto a APOE4 é um factor de risco

10 As mutações no gene precursor da proteína β-amilóide (Figura 8), β-app, no cromossoma 21, estão directamente relacionadas com a formação de placas senis. O peptido β-amilóide induz disfunção sináptica e a activação de células da glia, conduzindo à perda neuronal selectiva (Mestrado em biologia celular da Universidade de Coimbra). Figura 8. Proteína β-amilóide [ A présenilina 1, PS1, cujo gene está mapeado no cromossoma 14, e a présenilina 2, PS2, cujo gene se situa no cromossoma 1, são bastante semelhantes entre si

11 Portugal: novas perspectivas de diagnóstico Em Portugal, um dos locais onde decorrem as investigações relacionadas com a DA é no Centro de Neurociências de Coimbra, localizado na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra. Neste centro trabalham vários investigadores com os objectivos de compreender como funciona o cérebro e, esclarecer de que modos se desenvolvem algumas doenças do Sistema nervoso central (Health in the Century: a vision from the European Youth). O grupo de Neurociências do Centro de Biologia Molecular da Universidade de Aveiro (equipa nacional envolvida no projecto) uniu-se a mais 17 entidades internacionais (europeias e norte-americanas) para criar um chip de diagnóstico para a DA (file://f:\publico_pt.htm)

12 Tratamento O tratamento visa confortar o doente e retardar o máximo possível a evolução da doença. Algumas drogas são úteis no início da doença mas sua dose deve ser personalizada. Actualmente, esta forma de demência é tratada com novos medicamentos, como a tacrina e a rivastigmina, que melhoram a qualidade de vida dos pacientes. Um medicamento com o nome de donepezilo pode inverter os efeitos da DA nos pacientes mais gravemente afectados, segundo um estudo publicado pela revista médica britânica The Lancet. Os autores afirmam que o donepezilo pode melhorar as faculdades cognitivas e conservar essas funções nos pacientes afectados por Alzheimer grave ( oid=2754&op=all). Há uma máxima na medicina que diz que uma doença pode ser intratável mas o paciente não

13 Conclusão Podemos concluir que a doença de Alzheimer é uma doença que provoca deficiência cognitiva afectando, principalmente, a memória necessária para reter novas informações. Estão identificados pelo menos quatro genes que parecem conferir o risco hereditário: APOE (cromossoma 19), beta-amilóide (cromossoma 21), Présenilina 1 (cromossoma 14) e Présenilina 2 (cromossoma 1). As características clínicas da DA podem variar significativamente de pessoa para pessoa, com um início dissimulado que dificulta o diagnóstico. Porém, como a evolução é crónica e progressiva, é indispensável uma identificação correcta e precoce da doença nas primeiras fases, a fim de permitir tratar os doentes e lhes prolongar a autonomia. Ainda não foi encontrada uma cura mas existem várias formas de tratamento que podem amenizar os sintomas da DA

14 Bibliografia Gandy Sam (2005). The role of cerebral amyloid β accumulation in common forms of Alzheimer disease. Science in medicine; 115. La Ferla FM and Oddo S. (2005). Alzheimer s disease Aβ, tau and synaptic dysfunction. Trends in Molecular Medicine; 11. Selkoe, Dennis J., MD (2004). Alzheimer Disease: Mechanistic Understanding Predicts Novel Therapies. American College of Physicians; 140. Selkoe, Dennis J. (2002). Deciphering the genesis and fate of amyloid β- protein yields novel therapies for Alzheimer disease. The Journal of Clinical Investigation; 110. Selkoe, Dennis J. (2000). The genetics and molecular pathology of Alzheimer s disease: Roles of Amyloid and the Presenilins. Neurologic clinics; 18. Sites da internet: file://f:\alzheimermed.htm Health in the XXI Century: a vision from the European Youth

15 - 15 -