Distúrbios Neurodegenerativos

Transcrição

1 Distúrbios Neurodegenerativos

2 Mecanismos de Morte Neuronal Excitotoxicidade Apoptose Estresse oxidativo

3 Excitotoxicidade Os aminoácidos excitatórios (EAA), por ex glutamato podem causar morte neuronal. A excitotoxicidade está associada principalmente à ativação dos receptores NMDA. A excitoxicidade resulta de uma elevação persistente da concentração intracelular de Ca ++. Pode ocorrer excitoxicidade em condições patológicas (p. ex. isquemia cerebral) A elevação da [Ca ++ ] i provoca morte celular por vários mecanismos: ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação de lipídios

4 Excitotoxicidade A formação de ácido araquidônico e de NO está envolvida no processo de excitoxicidade. Mecanismos de proteção dos neurônios contra a excitotoxicidade sistemas de transporte de cálcio, função mitocondrial e eliminadores de radicais livres.

5 Estresse Oxidativo O estresse oxidativo refere-se a condições (p. ex, hipóxia) caracterizadas por comprometimento dos mec protetores a suscetibilidade dos neurônios à lesão excitotóxica. A excitotoxicidade pode ser causada por substâncias químicas ambientais. Medidas (em estudo) para reduzir a excitoxicidade: - uso de antagonistas de glutamato - bloqueadores dos canais de cálcio - eliminadores de radicais livres

6 Demência e Doença de Alzheimer A doença de Alzheimer (DA) é uma demência comum relacionada com a idade, distinta da demência vascular associada a infarto cerebral. A prevalência com a idade de 5% aos 65 anos para aproximadamente 90% aos 95 anos. A DA está associada a geral do tecido cerebral. Perda localizada de neurônios hipocampais e cérebro anterior basal.

7 Demência e Doença de Alzheimer Principais características: placas amilóides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios (particularmente dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal). PLACAS AMILÓIDES fragmentos Aβ da proteína precursora amilóide (APP).

8 Demência e Doença de Alzheimer Causas que levam à formação excessiva de Aβ permanecem desconhecidas, mas podem incluir: - mutações que afetam APP - fosforilação excessiva de APP - APP-proteases anormais. Os emaranhados neurofibrilares consistem em agregados de uma forma fosforilada de uma proteína neuronal anormal. Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos seja responsável por grande parte do déficit de aprendizagem e memória na DA.

9 Demência e Doença de Alzheimer O gene APP situa-se no cromossoma 21, que sofre duplicação na Síndrome de Down, podendo levar à demência precose.

10 Demência e Doença de Alzheimer Terapias empregadas Pouco eficazes Anticolinesterásicos - Tacrina - Donezepil

11 Demência e Doença de Alzheimer Tacrina Deve ser administrada 4 vezes por dia. Efeitos colaterais: naúseas e cólicas Hepatotóxica Donezepil Não é hepatotóxico

12 Demência e Doença de Alzheimer Terapias empregadas " Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina) " Agonistas muscarínicos (arecolina, pilocarpina) " intensificadores da cognição (piracetam, aniracetam) Essas drogas não proporcionam nenhum benefício demonstrável e ainda não foram oficialmente aprovadas.

13 Demência e Doença de Alzheimer Terapias Hipotéticas " Fatores neurotróficos fator de crescimento do nervo (NGF) e outros " Inibidores da formação amilóide inibidores da secretase, inibidores da fosforilação de APP " Inibidores da deposição da τ-proteína

14 Demência e Doença de Alzheimer Terapias Hipotéticas " Inibição da excitotoxicidade inibidores de proteases, antagonistas de glutamato, bloqueadores de canal de cálcio. " Agentes antiinflamatórios AINES " Antioxidantes - α tocoferol.

15 Doença de Parkinson " É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivíduo idoso. " Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqüentemente demência. " TREMOR DE REPOUSO geralmente começa nas mãos ( rolar pílulas) " RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao movimento passivo. " HIPOCINESIA - supressão dos movimentos voluntários.

16 Doença de Parkinson " Freqüentemente de causa idiopática " Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por drogas neurolépticas " Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gânglios da base. " Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurônios de dopamina no corpo estriado.

17 Doença de Parkinson Drogas utilizadas na doença de Parkinson " Principais mecanismos: - Neutralizar a deficiência de dopamina nos gânglios da base - Bloquear os receptores muscarínicos

18 Doença de Parkinson Terapêutica Utilizada " Drogas mais utilizada LEVODOPA precurssor da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica " Administrada com um inibidor da dopa descarboxilase periférica (carbidopa ou benserazida) para os efeitos colaterais. " A LEVODOPA é eficaz na maioria dos pacientes nos primeiros 2 anos.

19 Doença de Parkinson Efeitos Indesejados da LEVODOPA " DISCINESIA -movimentos involuntários, principalmente da face e membros " Efeitos liga e desliga imprevisível " Náusea " Hipotensão postural " Sintomas psicóticos desencadeados pelo aumento da dopamina, síndrome semelhante à esquizofrenia ( + raros)

20 Doença de Parkinson Outras Drogas Úteis " Bromocriptina (agonista da dopamina) " Selegilina (inibidor da MAO-B) " Amantadina (potencializa a liberação de dopamina) " Benztropina antagonista dos receptores muscarínicos utilizados para o parkinsonismo causados por agentes antipsicóticos)