Envelhecimento do sistema nervoso

Transcrição

1 Envelhecimento do sistema nervoso

2 Expectativa de vida tem aumentado drasticamente Vacinas e antibióticos Nutrição Melhoria das medidas de saúde pública Avanço no tratamento e prevenção de doenças Por outro lado... O prolongamento do tempo de vida tem pouco mérito se a qualidade de vida não é preservada Aumento significativo de demência (síndrome caracterizada pela perda de memória e das capacidades cognitivas)

3 O envelhecimento é parte natural da vida ou uma doença? Senescência x senilidade Com o tempo há uma dificuldade crescente de sintetizar substâncias essenciais à função neuronal e pela síntese de substâncias anômalas que se depositam no sistema nervoso Consequência... O indivíduo apresenta sintomas cada vez mais acentuados de deficiências sensoriais (visuais, auditivas, de somestesia), motoras e cognitivas (aprendizado e memória).

4 Hipóteses: 1. Mudanças nas macromoléculas que carregam informações (DNA, RNA e proteínas): mutações e anomalias cromossômicas se acumulam com a idade. 2. Erros de duplicação do DNA aumentam com a idade devido aos danos aleatórios que ocorrem ao longo do tempo (p. ex. desgaste, efeito de radiação); quando um número significante de erros genéticos se acumula, RNAm e proteínas aberrantes são formados, levando a senilidade. 3. Programa específico para a senilidade.

5 Células se dividem em um número limitado de vezes (Leonard Hayflick) Fibroblastos humanos se dividem, em cultura, por 7-9 meses Fibroblastos de pessoas idosas duplicam significativamente menos dos que obtidos de embriões. O número de divisões dos fibroblastos está relacionado com a longevidade da espécie: Fibroblastos de embriões de camundongos (~3 anos) se dividem 15 vezes antes de morrer, enquanto de tartarugas de Galápagos (~175 anos) se dividem cerca de 90 vezes. Se o núcleo de um fibroblasto jovem é trocado por um de um fibroblasto velho, a capacidade de se dividir do híbrido formado é comandada pela idade do núcleo e não do citoplasma, indicando que o relógio das células parece estar no núcleo e não no citoplasma.

6 Mudanças na estrutura e função do SN associadas ao envelhecimento A abordagem mais precisa para analisar anormalidades relacionadas com o envelhecimento é a de medir sistematicamente as capacidades cognitivas e o desempenho de memória ao longo de um período prolongado. Redução nas sinapses Redução na síntese de neurotransmissores: dopamina, noradrenalina e acetilcolina Placas senis Morte celular Diminuição na velocidade da aprendizagem Diminuição na capacidade de reter uma informação Diminuição na capacidade visuoespacial Diminuição da capacidade motora: postura, locomoção, comprimento dos passos, reflexos diminuídos, suscetível à perda do equilíbrio Mudança nos padrões de sono: estágio 3 e 4 e sono REM diminuídos

7 Demências senis Síndrome clínica em pessoas idosas que envolve perda de memória e prejuízo cognitivo (linguagem, resolução de problemas, julgamento, cálculo, atenção, percepção, praxia) de gravidade suficiente para interferir com o funcionamento social e ocupacional.

8 Aloysius Alzheimer (1907) Perda de memória Dificuldade na linguagem Confusão mental Faleceu com 51 anos Análise patológica do cérebro revelou emaranhados neurofibrilares e placas no neocórtex e hipocampo

9 Doença de Alzheimer Demência mais comum associada ao envelhecimento 7% das pessoas com mais de 65 anos Doença neurodegenerativa com deteriorização da memória e cognição, dificuldade em realizar atividades do cotidiano O risco da DA aumenta com a idade, mas não é parte do envelhecimento natural Exceto pela biopsia do encéfalo, não há teste que estabeleça definitivamente o diagnóstico da doença em indivíduos vivos. O diagnóstico é clínico.

10 Sintomas da Doença de Alzheimer Problemas de linguagem: dificuldade de encontrar a palavra apropriada ou nome para uma pessoa da família, objeto ou lugar. Perda da memória recente Perda da noção de tempo e lugar Diminuição das atividades diárias Mudanças de personalidade

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12 Classificação da Doença de Alzheimer De início precoce: inicia-se antes de 65 anos (< 10%) De início tardio: inicia-se após os 65 anos Hereditário (Familial Alzheimer s disease - FAD): < 1%, inicia-se por volta dos 40 anos

13 Patogênese da Doença de Alzheimer Duas características estruturais fundamentais que levam a disfunção e morte celular em regiões específicas do neocortex, hipocampo, amigdala e tálamo anterior: Deposição da proteína β Amilóide (Aβ) formando placas neuríticas ou placas senis no espaço extracelular nas quais depósitos amilóides são rodeados por axônios distróficos bem como por astrócitos e microglia. Alteração do citoesqueleto neuronal: emaranhado neurofibrilar formado pela forma fosforilada da proteína Tau prejudicando a estrutura celular e o transporte intracelular de proteínas e organelas, principalmente o transporte pelo axônio

14 Doença de Alzheimer Amilóide é um termo histológico para peptídeos fibrilares arranjados em lâminas. O principal conteúdo amilóide é um peptídeo amilóide Aβ, derivado Proteína precursora amilóide (APP, Amyloid Precursor Protein). A APP está presente nos dendritos, corpos celulares e axônios de neurônios e a APP neuronal é, provavelmente, a fonte da maioria dos depósitos amilóides Aβ no SNC. Papel fisiológico desconhecido, sintetizada no retículo endoplasmático rugoso glicosilada no aparelho de Golgi e adicionada à membrana celular. Uma fração da APP é clivada (β-secretase e γ-secretase) internalizada na célula para gerar diversas formas de amilóide Aβ. O peptídeo Aβ tem 40 aminoácidos.

15 Formação da proteína β-amilóide

16 Formação da proteína β-amilóide

17 Formação da proteína β-amilóide secretases extracelular intracelular

18 Presinilina-1 e -2 Complexo secretase: Presenilina-1, -2 Nicastrina APH-1 (anterior pharynx-defective 1) PEN-2 (presenilin enhancer 2)

19 Proteína Tau: formação do emaranhado neurofibrilar Proteína Tau: muito comuns no SN, proteína ligante de microtúbulo, muito solúvel e muitos sítios de fosforilação

20 Apolipoproteína do tipo 4 (ApoE4) Proteína que se liga a lipídeos. ApoE2, ApoE3 e ApoE4 sua função é captura colesterol e triglicerides para dentro do neurônio, utilizada na formação da membrana neuronal Glicoproteínas produzida no SN principalmente por astrócitos e microglia ApoE4 promove a quebra da proteína β-amilóide. Entretanto, a isoforma ApoE-ε4 é pouco eficaz nesta função. A presença deste alelo aumento o risco genético para DA 40-60% dos pacientes com DA tem um alelo ε4. A presença de dois alelos aumenta em 20 vezes o risco de desenvolver a doença.

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22 Apolipoproteína do tipo 4 (ApoE4)

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