Questões resistência aos antimicrobianos

Transcrição

1 Questões resistência aos antimicrobianos Renato S Grinbaum CCIH Hospital do Servidor Público Estadual

2 Questão 1 Você é chamado a avaliar um paciente com bacteremia causada por Klebsiella pneumoniae. O MIC para ceftriaxona é 4μg/mL. Você Diz que é uma ESBL 2. Suspeita de uma ESBL 3. Como o ponto de corte é 16 μg/ml, não valoriza

3 Pontos de corte Entidade País S (<) R (>) BSAC Inglaterra 2 4 CA-SFM França 4 32 CRG Holanda 4 32 DIN Alemanha 2 16 CLSI EUA 2 16 NWGA Noruega 0,5 4 SRGA Suécia 0,5 4

4 Questões Breakpoints para E. coli e Klebsiella pneumoniae Qual o valor para outras espécies?

5 Questões Cepas ESBL + A cefepima deve ser relatada automaticamente como resistente? Atualmente: resistente

6 Questões Se ESBL + e... MIC baixo Então: Posso prescrever uma cefalosporina?

7 Falhas terapêuticas Monoterapia com cefalosporinas, ESBL % < MIC

8 Questão 2 Do ponto de vista do controle de infecção, você recomenda o isolamento de contato deste paciente? 1. Sim 2. Não 3. Em termos

9 Comparison of Routine Glove Use and Contact-Isolation Precautions to Prevent Transmission of Multidrug-Resistant Bacteria in a Long-Term Care facility. Resident acquisition of antimicrobial-resistant organisms was no different in the glove-use and isolation-precautions sections (31 episodes (1.5 per 1,000 resident-days) vs 38 episodes (1.6 per 1,000 resident-days)). Acquisition of either of two prevalent K. pneumoniae strains was more likely (P =.06) in residents in the isolation-precautions section. The estimated costs of contact-isolation precautions were 40% greater than those of routine glove use. Journal of the American Geriatrics Society. 52(12): , 2004.

10 416 pacientes em UTI 63 excluídos 333 avaliáveis Resistência à ceftazidima em isolados clínicos: E. Cloacae: 38% P. Aeruginosa: 8% K. pneumoniae:4% 60(8%) Colonizados por G- resistentes à ceftazidima 3(5%) Desenvolveram infecção por G- resistentes à ceftazidima D Agata Crit Care Med 1999; 27(6): 1090

11 Programa estruturado significa Capacidade de educar e treinar efetivamente 2. Auditar normas 3. Planejar corretamente 1. Dimensionar o problema (culturas de vigilância) 2. Identificar portadores 3. Identificar precocemente os portadores

12 Questão 3 Como a ESBL está se tornando comum no seu hospital, você tem como plano de ação reduzir bastante ou eliminar as cefalosporinas de terceira geração do formulário? 1. Sim 2. Não 3. Não, mas vou liberá-la somente para os meus amigos 4. Não, mas vou liberá-la somente para os meus inimigos

13 Existem antimicrobianos indutores de resistência? E por conseqüência antimicrobianos protetores?

14 Fatores de risco para ITU causada por E.coli resistente à ciprofloxacina na comunidade Variável OR p Doença crônica 22,4 (3-128) 0,03 Uso prévio de quinolona 80,7 (11-613) <0,001 Chaniotaki - CMI 2004; 10: 70

15 Correlação entre Consumo de Imipenem e Resistência de P. aeruginosa A tigeciclina diminuiu a ação in vitro contra P. aeruginosa, por isso não é um tratamento apropriado para infecções comprovadamente causadas por essa bactéria. Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:

16 Risk Factors for communityacquired CREC Variável OR (IC95%) p Uso prévio de quinolona 30,35(5,82-158,42) <.0001 ITU recorrente 8,13 (2,95-22,37) <.0001 Killgore, March & Guglielmo - Ann Pharmacother 2004; 38: 1148

17 Uso e resistência a antibióticos % Alteração Todas as cefalosporinas (g) Imipenem (g) K. pneumoniae resistente à cefatazidima Por pacientes-dia 0,75 0,48-36 P. aeruginosa resistente a imipenem Data from Rahal JJ, et al. JAMA. 1998;280:

18 Fatores de Risco de Desenvolvimento de MRSA Ambiente Hospitais Instituições para doentes crônicos Fatores de Risco de Infecção Hospitalização anterior Internação prolongada anterior à infecção Procedimento(s) cirúrgico(s) Alimentação enteral Uso de levofloxacina Uso de macrolídeos Fatores de Risco de Colonização Presença de úlceras de decúbito Presença de feridas Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49: Terpenning MS. e colaboradores J Am Geriatr Soc. 1994;42:

19 Fatores de risco para resistência à ciprofloxacina em K. pneumoniae Fator Valor de p Uso prévio de uma quinolona 0,0065 Isolado produtor de ESBL 0,012 Centro na Turquia 0,011 Uso prévio de cefalosporina de III 0,17 Sonda urinária 0,24 Paterson e cols - Cin Infect Dis 2000; 30: 473

20 Fatores de risco de desenvolvimento de infecção hospitalar por MDR-PA Variáveis Valor de P OR IC 95% Ventilação mecânica 0,010 a 8,19 1,65-40,7 Exposição a fluoroquinolonas 0,188 2,749 0,61-12,4 Exposição a imipenem ou meropenem <0,001 a 44,8 9, a P < 0,05. A tigeciclina apresenta atividade in vitro diminuída contra infecções por P. aeruginosa, e não constitui um tratamento adequado. Reimpresso com autorização. Cao B. e colaboradores J Hosp Infect. 2004;57:

21 Todos antimicrobianos causam resistência -Cefalosporinas: ESBL, MRSA -Cefalosporinas IV: S.maltophilia -Quinolonas: MRSA, ESBL, Pseudomonas -IBL: Acinetobacter sp -Carbapenêmicos: Multirresistência

22 Questão 4 O controle de antimicrobianos realmente previne a ocorrência de resistência? 1. Sim 2. Não 3. Não, mas apareço bem para o diretor do hospital, porque reduzo um pouco os custos 4. Não completamente, mas abranda, e faz com que as cifras sejam aceitáveis

23 O controle de antimicrobianos funciona? Nosso controle é primariamente desenhado para Reduzir pressão de uma classe, através de sua restrição ou indisponibilidade Não nos atemos tanto a Prescrições desnecessárias Duração Dose inapropriada Antimicrobianos que não consideramos prioritários

24 Impacto da consultoria de infectologia Parâmetro Casos Controles Consultoria Sem consultoria n=496 n=3117 Permanência (dias) Letalidade (%) 11% 4% Número antimicrobianos Custos antimicrobianos (US$) Diferenças atribuídas à gravidade dos pacientes Analisando somente pacientes com permanência prolongada: consultoria tem melhores parâmetros Classen, Burke, Wenzel - Clin Infect Dis 1997; 24: 468

25 Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing n= (30%) atingiram critérios de inclusão Exclusão Não controlado (141/306; 46%) Série temporal interrompida (74/306; 24%):<3 observações após intervenção Maioria: observação até 15 dias após. Ramsay - JAC Volume 52(5), November 2003, pp

26 Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing Intervenção superestimada pela análise pré-pós Ramsay - JAC Volume 52(5), November 2003, pp

27 Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing Intervenção subestimada pela análise pré-pós de curta duração Ramsay - JAC Volume 52(5), November 2003, pp

28 Formas Restrição Rotação Promoção da diversidade

29 35 Rodízio (restrição) de antimicrobianos K. pneumoniae % R g/mês Out-Dez 1993 Jul-Set 1994 Jul-Set 1995 % resistentes à ceftazidima % resistentes à piperacilina-tazobactam Consumo ceftazidima Consumo piperacilina-tazobactam 0 Rice- Clin Infect Dis 1996; 23(7): 118

30 Antibiotic cycling or rotation: a systematic review of the evidence of efficacy I. Locais dos estudos: diversidade (UTI neonatal, UTI adulto, neoplasia) II. 2 estudos com drogas da mesma classe III. Duração dos ciclos não padronizados desde muito curto (<1 mês) até muito prolongado (>4 meses) e heterogêneos dentro do mesmo estudo IV. Co-variáveis, inclusice impacto de medidas de controle não abordados V. Ausência de diferenciação entre isolados comunitários e hospitalares VI. Má diferenciação entre colonização e infecção Não é possível qualquer conclusão Brown & Nathwani JAC 2005; 55(1), January 2005, pp 6-9

31 Antibiotic cycling or rotation: a systematic review of the evidence of efficacy Autor Situação Antimicrobianos Resultados Gerding & Larson Young Hospital Hospital Amicacina e gentamicina Aminoglicosídeos Preservação da amicacina e melhora da gentamicina Estabilidade Bradley Toltzis Neutropenia febril UTI neonatal Pip-tazo e ceftazidima Gentamicina, Piptazo e ceftazidima Controle Interferência das medidas de controle Sem diferenças; ausência de basal Brown & Nathwani JAC 2005; 55(1), January 2005, pp 6-9

32 Restrição Estrita Liberação do antimicrobiano somente após análise Flexível Avaliação após a liberação Direcionada Liberação para serviços ou doenças específicas

33 Impact of antibiotic restrictions: the ethical perspective Garau Clin Microbiol Infect 12 Supplement 5, August 2006, p 16 24

34 Taxa de uso inadequado na UTI % fora do protocolo de de de de de de de de de de 2002 Trimestre

35 PAC em pacientes adultos 100% 80% 60% 40% 20% 0% Dentro do protocolo Cobertura exagerada Cobertura inapropriada

36 Rodízio (restrição) de antimicrobianos K. pneumoniae 35 % R g/mês Out-Dez 1993 Jul-Set 1994 Jul-Set 1995 % resistentes à ceftazidima % resistentes à piperacilina-tazobactam Consumo ceftazidima Consumo piperacilina-tazobactam 0 Rice- Clin Infect Dis 1996; 23(7): 118

37 Antes de 1995 Após g/mês Cefotaxima 164g/mês 594g/mês Clindamicina 108g/mês 588g/mês Vancomicina 313g/mês 136g/mês Imipenem* 89g/mês 724g/mês Cefazolina* 531g/mês 677g/mês Ceftazidima* 229g/mês 44g/mês Gentamicina* 31g/mês Ampicilina-sulbactam 3326g/mês Piperacilina-tazobactam 1898g/mês 21.9/1000 altas MARSA 17.2/1000 altas 8.6/1000 altas Klebsiella R ceftazidima 5.7/1000 altas 2.4/1000 altas Acinetobacter 5.4/1000 altas Custos Landman et al - Clin Infect Dis 1999; 28(5): 1062

38 algo sempre surge... As principais limitações dos estudos são: Não avaliar medidas concomitantes Avaliar por tempo insuficiente Observar impacto num número restrito de microrganismos

39 Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance Avaliação de quatro estratégias Tratamento empírico individualizado Rotação (piptazo/carbapenem/cefalosporina) em ciclos de 4 meses Rotação em ordem reversa Mistura: Prescrição sequencial (carbapenem quinolona clinda-cefalosporina piptazo carbapenem) Sandiumenge JAC 2006; 57(6:

40 Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance Consumo de antimicrobianos (DDD/100 pacientes-dia) Período Consumo total Carbapenêmicos Quinolonas Cefalosporinas Vancomicina Pacienteespecífico 78,3 10,1 7,6 7,8 5,8 Priorização 62,1-95,3 5,7-20,8 3,7-7,8 8,2-14,3 5,0-9,7 Restrição 64,0-84,6 3,5-15,8 3,5-13,2 7,7-23,4 1,5-4,2 Mistura 92,6 12,4 13,4 9,5 3,0 Sandiumenge JAC 2006; 57(6:

41 Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance Sandiumenge JAC 2006; 57(6:

42 Programa de qualidade em antibioticoterapia Melhorar a qualidade da prescrição Melhora resultados clínicos Pode reduzir (ou não consumo) Racionaliza a resistência

43 Questão 5 Qual é o nível de resistência aos antimicrobianos que faz com que você deixe de reserválo para infecções documentadas, e passa a prescrevê-lo empiricamente? 1. 5% 2. 10% 3. 20% 4. 50%

44 How frequently is therapy inappropriate? Inappropriate therapy (%) Community-acquired infection Hospital-acquired infection Hospital-acquired after prior therapy for community-acquired Kollef et al. Chest 1999;115:

45 What factors led to inappropriate therapy? Nosocomial infection Gram-negative bacteria resistant to cephalosporins 39 Gram-negative bacteria resistant to other antibiotics 21 MRSA 17 Candida spp. 15 Vancomycin-resistant enterococci (VRE) 7 Others 17 Total number of nosocomial infections = 286 Incidence of inappropriate therapy Kollef et al. Chest 1999;115:

46 Questão 6 Então, como lidar com a nova resistência que surge e a ausência de novas drogas? 1. Não sei 2. Não sei 3. Não sei 4. Continuo não sabendo

47 Super-expressão da enzima AmpCtype: P. aeruginosa

48 1ª ESBL em P. aeruginosa; PER-1, 1991

49 ESBLs inibidoras do ácido clavulânico P. aeruginosa PER-1 VEB-1 SHV/TEM GES/IBC

50 P. aeruginosa produtora de ESBL GES-2 na África do Sul

51 Metalo enzimas; Carbapenemases classe B Resistência a todos β- lactâmicos e esperada a aztreonam Backgroud genético: plasmídeos, transpossons e integrons Co-resistência Disseminação Mundial Detecção

52 Carbapenemases classe B de Ambler: P. aeruginosa IMP VIM SPM GIM

53 Oxacilinases de amplo espectro: P. aeruginosa Resistência a cefalosporinas de amplo espectro Background Genético: plasmídeos, integrons cromossômicos Prevalência? Detecção? O ácido clavulânico não inibe este perfil

54 Sensibilidade de P. aeruginosa isolados em hemoculturas Antimicrobiano %S de acordo com S imipenem Sensíveis Resistentes Ceftazidima 82,1 13,4 Cefepima 88,1 23,1 Gentamicina 88,1 15,8 Amicacina 88,1 23,1 Ciprofloxacina 87,1 12,1 Pip-Tazo 85,1 18,3 Polimixina Reis,UNIFESP

55 Hemoculturas HSPE 2002 Hospital todo (n=2459) UTI adulto (n=360) 4% 3% 81% 10% 93% 9% P. aeruginosa S imipenem P. aeruginosa R imipenem Outros P. aeruginosa S imipenem P. aeruginosa R imipenem Outros

56 A search for other mechanisms for cabapenem-resistence... PBP? Efflux pumps? Outer membrane permeability defect?...

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58 CA-MRSA, Western Australia Dark Bar=Western Australia strain (CA-MRSA) Dailey L, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11:

59 Inducible clindamycin resistance Some CA-MRSA appear resistant to erythromycin but sensitive to clindamycin. BUT: up to 80% of these isolates carry an inducible gene (erm) that also confers resistance to clindamycin. Fortunately, labs can screen for this phenomenon using a simple disk diffusion D test.

60 Enterobactérias isoladas em infecções no pé diabético Sensibilidade de 156 enterobactérias amostras , ,5 79,5 88,5 % sensibilidade ,4 64,8 48, Ampicilina Amoxiclav Aztreonam Cefalotina Cefepima Cefotaxima Cefoxitina Ceftriaxona Motta Braz J Infect Dis 2003; 7(2):129-34

61 E.coli em uroculturas SMX-TMP % Números expressam porcentagem de sensibilidade

62 E.coli em uroculturas Ciprofloxacina % Números expressam porcentagem de sensibilidade

63 E.coli em uroculturas ESBL 10 8 %

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67 ESBLs Descritas em 1983 Inativam oxamino-cefalosporinas e monobactams Preservam cefamicinas e carbapenêmicos Descritas em diversas enterobactérias e Pseudomonas Espécies principais Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Classe de Ambler A e D Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59

68 ESBLs Maioria TEM (Derivadas de Tem-1 e Tem-2) SHV (Derivadas de Shv-1) Mais recentemente CTX-M Originárias de Kluyvera sp. Disseminada em vários continentes Menos freqüentes GES, IBC PER-1 em P. aeruginosa e Acinetobacter, na Turquia Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59

69 CTX-M 40 variedades 5 agrupados CTX-M1 CTX-M8 CTX-M9 CTX-M25 CTX-M2 Hidrolisa mais cefotaxima que ceftazidima Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59

70 CTX-M Inicialmente relatada na França, em 1991 Maior hidrólise de cefepime Maior facilidade de disseminação Mais freqüente em microrganismos comunitários, como E. coli e Salmonella Prevalente no Brasil

71 Activity of CTX-M2 V max (%) K m (μm) MIC R - (mg/l) MIC R + (mg/l) Cephaloridine Piperacillin Cefotaxime Ceftazidime Imipenem Bauernfeind et al., 1992 Infection 20, 158

72 Detecção laboratorial CTX-M: se a ceftazidima é utilizada como triagem, somente 20% dos produtores são identificados

73 ESBL na comunidade E.coli produtora de CTX-M na comunidade Co-resistência frequente Ciprofloxacina: até 66% SMX-TMP, tetraciclina e gentamicina Valverde Produtoras de CTX-M9 ou M14 mais resistentes à ciprofloxacina e tetraciclina que as produtoras de TEM-4 ou SHV-12 Os genes bla CTX-M estão associadas a integrons da classe 1 Cassetes responsáveis por resistência a betalactâmicos, sulfas, aminoglicosídeos, cloranfenicol e com menor impacto, rifampicina.

74 Mesa e cols JAC 2006; 58(1): 211

75 Incidência de MARSA % Comunitária Serviço de saúde Hospitalar Tipo de infecção Friedman - Ann Int Med 2002; 137: 791

76 Sensibilidade a antimicrobianos % sensibilidade Ceftazidima Gentamicina Ciprofloxacina Ceftriaxona Cefuroxima Comunitária Internação recente Procedimento Casa de repouso Hospitalar Siegman-Igra - Clin Infect Dis 2002; 34:1431

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78 Enterobacteriaciae Cefotaxime (μg/l) B/point Ciprofloxacin B/point (μg /L) Susceptible Resistant Susceptible Resistant UK <2 >4 <1 >2 France <4 >32 <1 >2 Neth <4 >16 <1 >2 Germany <2 >16 <1 >4 USA <8 >64 <1 >4 Norway <1 >32 <0.12 >4 Sweden <0.5 >2 <0.12 >2

79 Fatores de risco para colonização 43% colonizados pr um dos patógenos alvo MRSA VRE ESBL Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March

80 Fatores de risco para colonização MRSA Gastrostomia Narinas Reto Axila Total % colonizados 16 14,3 5,3 2,6 21 Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March

81 Fatores de risco para colonização MRSA Uma topografia Duas topografias Três topografias Cinco topografias Colonizados Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March

82 Fatores de risco para colonização MRSA ESBL Colonização por VRE Sonda urinária ATB 6 meses Internação recente Menor tempo na casa de repouso Dependência completa Dependência completa Úlcera cutânea Sonda vesical Gastrostomia Traqueostomia Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March