Gales AC et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;73:354-60

Transcrição

1 Alberto Chebabo Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias - HUCFF/UFRJ Diagnósticos da América/DASA RJ Presidente da Soc. de Infectologia do Estado do RJ

2 Gales AC et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;73:354-60

3 0 Gales AC et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;73:354-60

4 Kumar A, et al. Crit Care Med 2006; 34:1589

5 Início do tratamento sempre empírico Frequentemente uso de antibióticos de largo espectro e terapia combinada Preocupação com resistência Diagnóstico etiológico após culturas Permite descalonamento do esquema ATB Quanto mais rápido o resultado das culturas, menor uso de ATB

6 Descalonar esquema após resultados de cultura Manter apenas antibiótico direcionado para patógeno isolado Reduzir número de drogas Reduzir espectro Kollef MH et al. Chest Descalonar reduziu mortalidade Escalonar aumentou a mortalidade Kollef MH et al. Chest. 2006;129:

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8 Não há evidência de superioridade em ensaios clínicos Vantagens de PK

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15 41 pacientes com bacteremia por KPC Mortalidade de 30 dias: 39% Análise multivariada Terapia combinada foi associada a sobrevivência (OR: 0,07 95% CI: 0,009 a 0,71) p = 0,02 Uso de terapia combinada 13,3% x 57,8% Monoterapia (p = 0,01) Pacientes com uso de monoterapia com colistina ou tigeciclina 66,7% de mortalidade, a despeito da sensibilidade in vitro Qureshi Z A et al. AAC.2012;56(4):

16 Qureshi Z A et al. AAC.2012;56(4):

17 Hirsch E et al. J Infect Dis. 2013;207:786-93

18 Avaliação in vitro de várias combinações 13 cepas de K. pneumoniae produtoras de KPC Avaliadas combinações de Colistina + rifampicina Meropenem + gentamicina Colistina + gentamicina Colistina + meropenem Colistina + imipenem Colistina + tigeciclina Imipenem + gentamicina Gentamicina + tigeciclina Meropenem + tigeciclina Imipenem + tigeciclina Tascini C et al. AAC. 2013;ahead of print:10 June

19 Terapia KPC - Sinergismo Tascini C et al. AAC. 2013;ahead of print:10 June

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21 Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev.2012;2(4):

22 Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Infect Dis.201;20(9):862-72

23 Modelo in vitro e in vivo (camundongos) Klebsiella pneumoniae KPC354: Doripenem: 4 µg/ml Ertapenem: 64 µg/ml Hodge + bla KPC-3 Infusão de ertapenem 1h antes da infusão de doripenem

24 Erta + Dori (conduzido em duplicata)

25 p NS Erta + Dori p <0.008 (conduzido em duplicata)

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27 3 pacientes tratados com infecção por K. pneumoniae panrresistente 3 casos de infecção urinária 2 casos com bacteremia Esquemas utilizados: Ertapenem 1 g + Doripenem 2 g de 8/8 h em 1 caso Ertapenem 1 g + Meropenem 1 g de 8/8 h em 1 caso Ertapenem 1 g + Meropenem 2 g de 8/8 h em 1 caso Resposta terapêutica nos 3 casos

28 6 semanas após alta, pielonefrite Ertapenem 1g 1x/d + Doripenem 2g 8/8h (1h após Erta) Afebril no 4º dia de tratamento, HCT e URC com 48h de tratamento negativas 20 dias de tratamento Assintomático após 10 meses de seguimento

29 , 42 anos, hemorragia subaracnóide por ruptura de aneurisma 1 semana após a cirurgia coletado URC com a paciente assintomática Obstrução do CVD, 18h após a troca evoluiu com sepse (HCT e URC com a mesma cepa) Ertapenem 1g/d + Meropenem 1g 8/8h por 14 dias Afebril no 3º dia de tratamento, e assintomático após 3 semanas de seguimento

30 , 44 anos, síndrome de cauda equina após acidente automobilístico Cateterismo intermitente em domicílio Ertapenem 1g 1x/d + Meropenem 2g 8/8h Após 2 dias de tratamento, urina estéril. Total 10 dias. URC negativa após 6 meses de seguimento

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32 Colocação de endoprótese aórtica Após 1 ano, infecção periprostética Tratamento com ATB e troca da prótese Durante internação: Febre e hemo com KP resistente à Colistina (ERC) Fosfomicina 3 g de 6/6 h + Tige 50 mg de 12/12 h Sem melhora Meropenem 2 g de 8/8 h + Ertapenem 1 g 1 x ao dia por 21 dias Recuperação e alta Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):

33 Colocação de enxerto aórtico Após 4 anos, internado para revascularização de MIE Após 2 dias: Febre e hemo com KP resistente à Colistina (ERC) Meropenem 2 g de 12/12 h (dose corrigida para IRC) + Dapto 6 mg/kg,1 x ao dia Sem melhora Meropenem 1 g de 12/12 h + Ertapenem 500 mg 1 x ao dia por 24 dias (doses corrigidas para IRC) Afebril após 48 h, com hemoculturas estéreis Óbito 2 dias após por ICC Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):

34 Embolo arterial devido a hematoma renal Após 1 dia: Febre Pip/tazo 4,5 g de 8/8 h Sem melhora Hemoculturas com KP resistente à Colistina (ERC) Meropenem 1 g de 8/8 h + Tigeciclina 50 mg de 12/12 h Resposta parcial Meropenem 2 g de 8/8 h + Ertapenem 1 g, 1 x ao dia por 24 dias Recuperação e alta Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):

35 Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):

36 7 Isolados 2 isolados em dezembro/ isolado em janeiro/ isolados em fevereiro/ Hospitais 4 hospitais com 1 isolado cada 1 hospital com 3 isolados Espécies: Hafnia alvei: 1 Multi S Serratia marscecens: 1 (S:Amica, Genta e Tige) K. pneumoniae: 5 2 Pan R 1 S: Amica 1 S: Amica, Fosfo, Imipenem 1 S: Amica, Cipro, Tige

37 Resistência intrínseca Quinolonas, sulfa, tetraciclina, tigeciclina Vários betalactâmico Resistência adquirida Betalactamases AmpC, ESBL, OXA, KPC, MBL (IMP, VIM, SPM) Alteração de porinas Imipenem Quinolonas Efluxo

38 Mortalidade de 30 dias: BSI por P. aeruginosa 44% - Colistina = S versus 54,2% - Colistina = R Tratamento incorreto aumentou mortalidade em pacientes com P. aeruginosa Carbap S, mas não em Carbap R

39 Maior mortalidade hospitalar 51.2% x 32.1% (RR:1,60; 95%CI:1.20-2,12) Maior taxa de mortalidade 17,3 x 11,8/1000 pacientesdia (HR: 1,55; 95%CI: 2,41-5,43)

40 Menor mortalidade se terapia apropriada < 72h HR: 0,49 95%CI: 0,32-0,76

41 7 cepas de P. aeruginosa resistentes aos carbapenêmicos e sensíveis à colistina MICs de Imipenem e Meropenem eram 16 a >32mg/L Suspensão de 9 x10 7 UFC Caldo de Mueller Hinton adicionado de Colistina Semeadura em agar Mueller Hinton e colocada fita de Etest de meropenem 6 isolados reverteram resistência ao meropenem com MIC de 4 mg/l 1 isolado manteve MIC de meropenem >32 mg/l Ação de colistina na membrana reverte mecanismos de resistência aos beta-lactâmicos (alteração de porina, bomba de efluxo, enzimas) 48 th ICAAC/46 th IDSA 2008 Washington DC

42 Garnacho-Montero J et al. CCM 2007 Terapia inapropriada maior no grupo monoterapia (90,5% x 56,7%; p<0,001) Mortalidade maior quando terapia inapropriada (72,5% x 23,1%, p<0,05) Sem superioridade de terapia combinada definitiva em VAP por P. aeruginosa Mortalidade Tempo de permanência Desenvolvimento de resistência ao tratamento Recorrência Descalonamento para monoterapia é seguro Garnacho-Montero J et al. Crit Care Med. 2007;35(8):

43 Heyland DK et al. CCM 2008 Meropenem + Ciprofloxacin x Meropenem Exclui da análise pacientes com P. aeruginosa ou MRSA Não encontrou diferença em mortalidade no dia 28 (RR=1,05; p=0,74) Subgrupo P. aeruginosa, Acinetobacter e Enterobactérias MDR (n=56) Terapia apropriada maior no grupo terapia combinada (84,2 x 18,8%; p<0,001) Erradicação microbiológica (64,1 x 29,4; p=0,05) Sem diferença clínica Valencia M et al. Curr Opin Crit Care. 2009;15:30-35

44 19 estudos incluídos Mortalidade: Sem diferença em terapia definitiva (RR: 0,97; 95%CI: 0,77-1,22) ou terapia empírica (RR: 1,02; 0,78-1,34) Cura Clínica Sem diferença em terapia definitiva (RR: 1,36; 0,99 1,86) Maior cura em terapia empírica (RR: 1,23; 1,05-1,43)

45 10 estudos incluídos Sem diferença na mortalidade (OR: 0,89; 95%CI: 0,75-1,40) combinada monoterapia

46 Terapia combinada Vários estudos conflitantes Até o momento, não há consenso sobre associação de drogas Estudos in vitro de combinação de carbapenêmico + rifampicina mostram sinergismo Emergência de resistência de rifampicina durante tratamento Terapia de combinação reduz chances de resistência à rifampicina durante a terapia Em modelo animal, imipenem + amicacina foi pior que imipenem isolado Maragakis LL, Perl TM. CID.2008;46: Murray CK, Hospenthal DR. Crit Care Med.2008;24: Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6): Zavascki AP et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(12):

47 Estudos clínicos Aydemir et al. comparou colistina x colistina + rifampicina em VAP Programado para selecionar 88 pacientes, mas só 43 incluídos Não houve diferença estatística em resposta clínica, microbiológica ou radiológica Estudo italiano com 201 pacientes, com mesma comparação em 5 hospitais. Pacientes com VAP, BSI e infecção intra-abdominal Não houve diferença na mortalidade e tempo de internação Menor tempo de erradicação no braço combinação (60,6% x 44,8%, p=0,034) Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6):773-89

48 Estudos clínicos Combinação de colistina + fosfomicina x monoterapia com colistina Hosp. Univ. na Tailândia 94 pacientes randomizados Pacientes com infecção por A. baumannii carbapenem- R Não houve diferença estatística na resposta ao tratamento aos 3 dias e no final da terapia Também demonstrou maior erradicação no grupo combinação (58.1 x 82.1%, p< 0,01) Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6):773-89

49 Elevada taxa de resistência em BGNs, com diversos mecanismos associados, levam a maior chance de inapropriação da terapia empírica Terapia combinada aumenta a chance de acerto do esquema empírico Terapia combinada reduz risco de terapia inapropriada em pacientes com infecção por germes MDR

50 Combinação necessária para aumentar espectro de ação do esquema Maior chance de acertar no primeiro esquema Melhora as chances de acerto em pacientes com infecção por germes Multi-R

51 Não existe sinergismo comprovado entre classes para Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobactérias ou MRSA Maior parte dos estudos realizados há vários anos, em cenário de resistência diferente do atual, com carbapenêmicos ainda com sensibilidade mantida. Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):

52 Nos BGNs MDR, Polimixina é a droga de escolha Para ERC, vários estudos demonstraram maior mortalidade quando usada em monoterapia em pacientes críticos Para ERC, sempre que MIC < 8 µg/ml, devese combinar carbapenêmico à polimixina. Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):

53 Quando utilizar Tigeciclina, utilizar dose dobrada (200 mg de ataque e 100 mg de 12/12h) Estudos farmacodinâmicos mostram chance de atingir meta se MIC < 1 µg/ml, principalmente em pulmão Se MIC = 2, apesar de sensível pelo FDA é improvável atingir meta terapêutica. Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):

54 Utilizar metodologia NNISS Realizar vigilância pós alta por até 2 meses Acompanhamento dos pacientes internados (médicos da CCIH e enfermeira) Revisão de prontuário pós-alta (realizado pela enfermeira responsável Notificar apenas as infecções do sítio cirúrgico Feedback para os Cirurgiões Relatório anual à Direção